父亲肺腺癌脑转-谈一下靶向药轮换我的理解

原来想等下个星期父亲第一个月易瑞沙检测结果，再来总结自己的用药方案。
不过最近看了一些医学研究文章，不支持憨豆叔的靶向轮换理论，详见我贴的另外两个帖子。
所以暂时放下用药的研究，转向这个方向。
我在另外两个帖子里面也强调了这点，所谓淮南之橘， 淮北为枳。盲目的使用憨豆叔的理论会造成严重后果！
细查下来，发现了一个根本的原因，那就是带瘤与不带瘤的区别。

作为理科生，我喜欢用数据讲话，大胆假设，小心求证的方式来证明。
憨豆叔自己也说过，各人有各人的不同，不能盲目抄他的方法。
我仔细翻阅过他的记录，里面有几点。
1. 憨豆叔初期"刮骨疗伤"过，把原灶完全根除。这步是关键。
2. 手术后就直接开始服用易瑞沙的，并且手术完的第一个CEA值在6个月后6.3。（CEA>5为超出正常范围）
3. 手术后说5瓶易瑞沙还没吃完，用了瓶的概念，然后月份推算是6个月，估计是印易，并做了少量的间隔吃6停1左右。
4. 憨豆叔说，可能出现了耐药的现象，第6个月CEA从6.3->7.x。
读到现在，可以知道憨豆叔在做完手术后就直接用了6个月的易瑞沙并且出现了疑似耐药的迹象。
可以推测憨豆叔在服用易瑞沙时已经关注CEA，并且在耐药迹象后才开始寻找轮换方案。而且在未耐药时CEA值应该是<6.3，甚至可能在正常范围内。

好了，现在给出一些数据，大家可以随时百度google到。
1. 肿瘤细胞倍增时间，就是1生2,2生4， 小细胞癌是1个月，鳞癌是3个月，肺腺癌是4-6个月。
2. 1个立方厘米的癌肿瘤里面有，10^9个癌细胞, 并且1个立方厘米的癌细胞约等于1g。
3. 1个癌细胞涨到1个平方厘米需要倍增30次。
4. 带T790M的癌细胞在实验室倍增数据是纯EGFR突变细胞的1/1.22倍。（不是我一开始在帖子里说的0.5倍, 这里纠正一下）。
5. CEA是指癌胚细胞浓度：单位是ug/L，1ug = 10^-6g
6. 人体血液一般是4200-4800ml （我这里就算5L吧）
7. 医学上定义你有一个1公分的恶性瘤就差不多game over了。也就是说10x10x10*10^9 = 10^12次方的癌细胞数。

好了，下面做大胆假设了。
1. 血液中超出最高指标5的那部分为癌细胞，比如6.3的话，6.3 - 5 = 1.3, 1.3 这部分就是癌细胞，那转成个数是几个呢，
1.3 * 5L（人体血液量） * 10^9 (1g里面的癌细胞数) * 10 ^-6 = 6500个。
2. 假设除血液外其他地方完全没有癌细胞。
3. 假设癌细胞里面只有腺癌，并且全部带EGFR原始突变。

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所以理论上，这时候肿瘤自然生长到见上帝的公式是 6500 x 2^T = 10^12次方。T = 27, 如果按腺癌最长倍增时间算6个月。
也就是说理论上存活13.5年。很多人会说这个和现实差别太大。这只是理论数据，影响的参数为癌细胞个数，比如癌细胞不止6500个。比如倍增时间只有4个月。而且还要保证这些癌细胞很乖，不会到处窜门造成转移影响正常器官的运行。身体机能不一样，比如脑子里葡萄糖营养丰富，肺腺癌钻进去，按照我父亲的倍增时间就是3天。上述公式里面用的倍增时间也应该是肺部环境下的统计数据。

为了简单说明原理，不用去纠结这些数字上的游戏。
在一定药的浓度下，EGFR突变的癌细胞会死亡，但是有一小部分漏网之鱼会因此突变，50%T790M，20%CMET，剩余未知的突变。
在没有药的浓度下，原始EGFR突变的癌细胞会重新生长，而其他突变的也会按一定速度生长，但是比原始突变慢。（比如T790M就是0.82倍左右）

当什么时候无效，即原始突变细胞数*2^T < 其他突变细胞数 *2^(T*0.82)时。这些假设和公式可以很简单的推导出一些现象，首先CEA不再下降，是因为其他突变细胞数量上开始占据优势。一旦耐药后，如果持续使用易瑞沙，由于其不受控制，造成癌细胞将近成倍的增长，造成了耐药后的所谓报复性反弹。其二，在给药时停止后，当其他突变细胞绝对数还是少数时，原始突变细胞被压制的束缚又摆脱了，所以原始突变细胞心思活络，占据主导优势，其他突变细胞进入冬眠状态。再下一次用药时，原始突变细胞还是会被大量杀死。但是停药时增长的原始突变细胞数将会使下一次用药转成其他突变细胞数的基数增大。
从图形上来看，长这样的。持续用药的话，其他突变生成速度的图形：

当其他突变细胞数在红线下时，癌症病人会享受到非常好的无癌福利。一旦突破红线，则需要其他药来打击了。
这个红线对于大多数连续用药的人我估计是半年，因为赠药就是半年开始（我比较腹黑的，哈哈），毕竟这个是精算师的工作。

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接下来解释憨豆叔的原理，憨豆叔原理很简单，就是在其他突变细胞数达到红线下前，反复击打各个不同的突变，让他们数量不要太多。
如果连续用药：那么初始6500个癌细胞，假设倍增时间里死亡率是50%，剩余的3250个癌细胞里面有10%产生突变，也就是325个，325个里面50%是T790M等等，3250-325个细胞开始倍增x2 =5850，加上突变的325个癌细胞，那么就是6175个，从CEA上来看，就是下降了。由于这里的死亡率和突变率都只是假设，实际还牵涉初期肿瘤的组成，比如初期就有T790M的突变细胞，这是有可能的。所以初期在血象CEA上面或者肿瘤大小上面可以得知，CEA下降得越快，肿瘤缩小的大小越小，那么患者体内的EGFR纯突变比率越高。所以憨豆叔采用不同的靶向药在初期试探自己体内不同的基因突变，然后通过CEA来检测是否存在这种突变。看到现在是不是觉得没毛病啊？

其实这里有三个问题：
第一，憨豆叔假设T790M癌细胞会复敏，的确，是会复敏，但是要16个passage以后，这个passage的概念和我一开始理解的倍增有点区别。这个passage是指在培养细胞时，如果原来的培养基里面营养足够撑n个细胞时，细胞再分裂就没有营养了，达不到培养的目的。于是他们把这个培养基里面的细胞分出来，到另外一个培养基里面培养，这个叫做一个passage。而T790M在第16个passage时，会复敏。我不清楚这个时间是多少，但是按照腺癌分裂周期，再加上T790M的0.82倍增长速度，这个绝对不会很快。所以结论是癌细胞是会复敏，但是要很久以后。（不是学生物的，学生物的可以来指正我）

第二，连续用药和断续用药，断续用药停止时，非此药针对性的癌细胞还是按照其倍增时间增长，甚至因为其他突变的癌细胞压制而造成其生长环境更加优越，比如原来4个小朋友分3个苹果，现在干掉1小朋友，剩余的人可以分到几个苹果。但是其机理不清楚。老马那边看到的论文是持续40mg低浓度特罗凯+2992每周一次的服用会达到最佳的延缓效果。这里我觉得有两个参数影响，第一个，原始突变死亡率，第二个存活的突变细胞再突变概率。由这两个参数决定了到底连续用药还是靶向轮换好。

第三，这个不是憨豆叔的问题，是其他人模仿的问题，其他人在使用时盲目用轮换方式，还好大多数人事用到药效消失才使用靶向轮换的。这个问题就是我一开始说的，带瘤和不带瘤的区别。你要是带瘤，靶向轮换，特别是初期要谨慎考虑。举例来说，憨豆叔从血象上来表明癌细胞只有6500个。但是要是患者带一个瘤，比如1个立方厘米, 里面就有10^9次方的肿瘤数，和憨豆叔的基数完全不一样，虽然也可以享受到靶向药的幸福期，但是整体时间肯定没有憨豆叔时间长。同样是自然生长，一个带1立方厘米瘤的患者涨到10^12次方数量癌细胞就挂掉的时间是10^9 * 2^T = 10^12 T= 9.9, 如果按腺癌的6个月算。不过就是5年不到时间，和憨豆叔基数是13.5年不是一个数量级。

所以，讲这么多，总结下来，患者初期应该以降低绝对癌细胞数为宗旨，而不是盲目轮换为宗旨。
等到绝对癌细胞数下降不了，再用各种不同靶点的靶向药去试一下，是否有效。
而且我认为，如果是纯EGFR突变，即吃靶向药造成肿瘤和CEA同时大幅下降的，可以在前2-3个月连续服用易瑞沙（特罗凯），毕竟憨豆也连续服用了5-6个月，目的是大幅打压初始基数，并在第四个月开始用低浓度(40mg特罗凯, 相当于1/4粒，或者大半粒易瑞沙)，每周一次的方式，脉冲服用2992的减缓EGFR（T790M）突变的生成，具体看患者的承受能力，反正我会给我爸这么吃，甚至提早打压脑转的癌细胞，因为易瑞沙入脑效果差，299804效果好。其他类型的，我没吃透，暂时不好发表意见。但是宗旨是初期要大幅减少癌细胞个数，接下来要不要轮换仁者见仁智者见智。
低浓度，每周脉冲的论文详见老马以前贴的一篇论文。

如果医生都有你这精神，相信癌症已经攻破了。

楼主的这个解释很新颖很独特，可以研究研究！

楼主理科生论证的不错的。

西医研究完了 结论就是无论怎么用 结果都是死 现在开始详细研究中医

楼主对于手术、化疗、放疗的看法呢？
手术可以直接减少癌细胞，尤其在晚期。
化疗的效果有时候就比手术效果略差而已。
放疗同样如此。
靶向后三者可以直接放弃？

带瘤不带瘤药效有区别。
有没有考虑过不带瘤即使不治疗能生存多久？这时候靶向的生存期是否要扣除两者的差异？

建议在考虑中药前先考虑下这两个！

http://www.yuaigongwu.com/forum. ... id=35750&extra=
我的帖子，二楼有未靶向过5年的。

第一个月，战斗结果：
易服用35天后做了一个CT和血象：
CEA，从17.5->5.45 (>4.7)
肿瘤：
肺部原发灶：从3.4x2.6 -> 2.2x1.6 （缩小76%）
脑部转移灶：从3.1x2.6 ->1.4x1.1 （缩小91%）

这几天一直忙于论坛的帖子查看，之前很多靶向轮换自相矛盾的问题终于在阅读到探锁的心这篇文章后全部解决。

如果是靶向药轮换的支持者，首先第一个问题就是要回答我父亲的状况。
易瑞沙的入脑浓度是特罗凯的1/5，特罗凯的入脑浓度是10%，那么易瑞沙在脑部是2%的身体浓度。
如果按照憨豆叔的理论，有个前提，就是药量要用足，不能用得少。这个我持保留意见。
阿斯利康的博士朋友曾经告诉我，靶向药杀灭癌细胞的概率是你站在足球体育场里，然后天空中下了一滴雨砸中你的概率。
好了，再反过来看我父亲的症状：
肺部和胸部大小差不多，如果按照纯药物浓度模型来说，脑部的药力只达到了肺部的2%，
那么理论上肺部的肿瘤至少比脑部缩小很多，这个推理没问题吧，我没有假设是线性的，至少肺部的肿瘤要小一点吧。
但是事实确是脑部的肿瘤处于几何级的缩小？这是为什么？
吃好晚饭我再来分析。

肿瘤增长周期不是癌细胞增殖周期，活跃的癌细胞几天就可以翻一倍，不活跃的癌细胞有可能几个月也不增殖。
肺腺癌的增殖周期每个人各个时期都不同。
那么多世界一流人才，那么好的设备几十年才能达到现在的治疗水准，可以知道是多么难。
先要了解清楚癌症的复杂程度和治疗的治疗难度，不要想当然。

大部分人都想着走捷径，结果呢？中国的癌症患者生存质量和存活期都比美国差远了。
人家都是按照标准来的。

楼主说的堵和疏的观点我很认同，靶向治疗是堵，但现在没有找到疏的办法，现在也只能用堵的办法来延长生命，希望尽快出个能人发现疏通之法！