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[LV.1]初来乍到
2021年6月2日国际学术期刊《Cell》发表的论文,揭示了人体内源性因子sGSN(分泌型凝胶蛋白)通过抑制cDC1对肿瘤相关抗原的呈递而促进肿瘤的免疫逃逸。
DC细胞就是树突状细胞,是巨噬细胞的其中一种表型,负责吞噬、加工、呈递抗原给CD3+ T细胞,从而诱导T细胞成熟,变成CD4+ T细胞和CD8+ T细胞。CD4+ T细胞是司令部后勤部,CD8+ T细胞是冲锋陷阵的战士。
化疗放疗过程中,大量癌细胞死去,这些坏死的癌细胞的外表面都有相关抗原,cDC1树突状细胞表达高水平的c型凝集素受体DNGR-1(又名CLEC9A),它可以与暴露在坏死细胞表面的F-actin(肌动蛋白)结合,促进死亡细胞抗原的交叉传递。
人体内含有两种丰富的肌动蛋白结合蛋白(ABP),即分泌型凝胶蛋白(sGSN)和Gc球蛋白,它们可以抑制cDC1对坏死细胞的抗原识别,进而抑制肿瘤免疫。
研究人员发现,胎牛血清对DNFR-1与F-actin结合具有抑制作用,而经过F-actin处理并高速离心后的胎牛血清失去了这种功能,研究人员认为这与血清中的ABP有关。
反过来看,使用sGSN处理的F-actin同样不能与DNFR-1结合,从两个方面证明了sGSN对DNGR-1与F-actin结合的抑制作用。
随后研究人员构建了sGSN-/-小鼠模型,发现sGSN-/-小鼠的血清不能抑制DNGR-1与F-actin的结合。添加重组sGSN后,抑制作用恢复。而另一种ABP(Gc球蛋白)不具有该抑制能力。
sGSN-/-小鼠体内的肿瘤体积明显较小,且对癌症免疫治疗更加敏感。然而,不论是否存在DNGR-1,sGSN的缺失都不会影响cDC1的激活,这种对治疗反应性的增加主要与CD8+ T细胞有关。
结合动物实验结果,研究人员推测,在人体内,某些癌症同样与sGSN有关。对10种癌症(皮肤、肝脏、乳房、肺部、胰腺、前列腺、低级别胶质瘤、头颈部、胃、结肠直肠癌)的基因组图谱进行了分析,结果表明,低sGSN水平与高CLEC9A表达患者的生存具有相关性。
随后,研究人员检测了LIHC、HNSC、STAD患者F-actin结合蛋白(FABPs)的表达,并进一步根据肿瘤内sGSN转录水平对患者进行分组。结果显示,低sGSN结合FABP突变与三种癌症的总生存率具有相关性。
总体来说,此研究明确了sGSN是以前未被发现的肿瘤免疫逃逸的相关因子。sGSN抑制DNGR-1活性,同时也就抑制了cDC1对肿瘤中出现的死细胞相关抗原的交叉传递(依赖于DNGR-1),从而促进了癌症的免疫逃逸。
注: 这就是基因多态性,同样吃的是五谷杂粮,但是癌症病人A可能就和癌症病人B不同。多年来关于癌症的免疫逃逸、免疫沉默一直都是世界级难题,以前有医院执行探索的心那一套理论,采用伽马刀集中火力放疗杀死癌细胞释放抗原,但是CD8+ T细胞攻击一波后又沉默了,事实证明失败了。
另外,广泛运用的免疫检查点抑制剂,其效果也是因人而异,差异很大。
所以,发现我们人体内源性的ABP(肌动蛋白结合蛋白)本身存在缺陷,分泌型凝胶蛋白sGSN有的高表达有的低表达。那么,瞬间靶向sGSN和F-actin之间的相互作用可能是一种安全有效的肿瘤免疫治疗方案,即阻断sGSN与F-actin结合,于是自由的F-actin就能与DNGR-1结合,把抗原交给树突状细胞,从而激活后续的T细胞免疫,对癌细胞发动精准打击。 |
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四脑
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