PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] ; y# r, h- X4 R2 f9 S
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
7 v$ H" O" T, G# P4 Z! t; Q1.简介
, u: W9 B, I) a& c9 b英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib+ G' ?: J- F6 F" @( l1 Z
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 9 [! w- F9 i4 E
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
- D9 x; ]- z* q3 n分子量:410.4+ V/ Z: c$ v4 I7 K
研发药厂:诺华制药,Novartis$ X3 G# s/ n' `! g* G: V& w
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
; l* [; U& |' J+ ^; \临床药:游离碱=1.1:1& y/ t* X( V, _5 k7 k) L; z; c
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。 X* o3 g- T/ o! l. |* t. f
f; l) P9 |7 O+ O' p2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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- [' l8 T! z5 P; W6 h; N1 nIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor." T; G2 J e; N1 c
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
$ J/ K5 B: Y0 w5 H4 Q2. 剂量和给药方法
3 N# \- D3 m3 e5 n% E1 ^: }BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。$ l( B3 F. M6 r
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法' J4 A) @1 @- \, S: ]7 S& w
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。: f- v5 Y8 J6 w# Q
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
) m" m, x. k- L' |0 |# U, \/ F 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
" b1 ^' u3 F% y2 p4 d 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。- A* D# P m0 ^- }8 `
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
3 v. |* }- e# M8 }( E6 w0 A, t/ C(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。9 }, h3 r6 `. T& ^4 U7 R, o/ `* ]
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
9 |1 Q& _# r) m- D* E) \注:易蒙停的使用* V- a- I9 F8 @
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
7 u% a' z- k5 E( Q& O. ~3 ~若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
( E6 d" R! P R* \# A7 N" P2 i避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。' Y" ?: t9 R' M: B! \
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
! ]2 X/ i: k4 M$ k& i; l其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。: {; K" a" t2 c, e
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
) g5 q ]) ]5 J' w, m/ |. A/ U(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。, Z4 \# t$ [, d
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
+ g0 p; O- X8 Q( ~ q/ }四磨汤口服液
: J+ |1 o% B F1 H甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
1 M; K# f/ e6 i$ u地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。0 w3 L; t r0 z9 u( F# S, p" @
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。4 b/ L1 w0 q7 ~6 o' R% e- Y3 I8 F }2 k
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。0 P" t9 q% X3 }8 m
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
5 S4 Y; k; `5 b+ R7 }(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。5 x5 r9 ^, K b
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。* {4 N0 W3 T8 e9 q" h
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
+ z! G1 B# Q- c9 a p/ f4 背景:
- H t) F5 @4 R) |3 g6 ~克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.9 z/ C' i# n8 k2 i h- O5 Y
方法:# e' h/ Q" ?1 v+ e/ K6 p- Q
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
. k! x7 I: q u- q$ _7 U8 @) X2 `/ A小组结果:' N4 n% m! U( V8 r
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。* n& {7 d* K/ }# q; f3 ~+ S4 M0 v
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.+ @0 b" H5 \$ b; b+ U! U0 }
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。/ D& f+ {3 H& ~/ b1 a; \' h: \
结论:
" t9 h# V, _; U联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
; c2 Y. h8 ^; {4 N- [7 v# ~(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors; J: K; [4 T) a. U3 N
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full. @6 R7 Q) f* R j, k
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
$ y3 o% y7 I9 V(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
( l% D: P/ j+ N9 d) @6 F4 v0 |http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491 O. x7 f# L2 w& E7 ]
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
: z: S; d. @' }% ^$ W1 v. Chttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
8 Y" N% f+ n. U2 \& X5.病人身体要求
j- {7 j' X- J# O6 t2 q(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
( L* L! C- l$ B* Y(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
: t% x9 m! h3 J# D(3)血小板≥100,000/μL。; P. X2 j5 b% x- D8 B
(4)血红蛋白≥9克/升。 D8 T: i8 C9 s* O) p
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
0 I8 i9 m$ [$ y; K3 `(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
$ J* }2 g+ G& u) E( G' u(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
8 J* K$ I6 W' Z: Z8 d(8)能够正常吞咽药物。! x5 I7 |' m% p2 z6 d
6.适应对象0 w3 M" O1 u$ D: ^" _: E
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
; E% M, U% J# w0 Z: r一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。9 t1 u7 W K* L7 F v5 ]/ b
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.1 S# T& e- j) s2 u3 J8 v7 G, h$ j
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352311 r# J. M, I5 t$ l* q- T+ a
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
( ~ {" }& \5 R0 I+ I! G( B$ H(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
, {" u) }/ j9 L9 [5 h' mhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
2 m8 D1 s- h+ L5 M$ ]* c4 Y 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
2 I1 ]) ?# N$ n9 e. M该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。* W6 Y7 q: Q' `$ S( S
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
% V3 [" ?; i+ R) Z! D4 F) Xhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB0 k9 l9 X) n: l* q4 O
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。 x, V; W u+ e$ O
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
/ x2 ~5 O5 l# \$ UEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
! E: y& e+ t* TTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
2 o6 T H0 n& [/ a! ehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
3 X1 Q9 a2 a4 Zhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/% L2 B% Z1 u8 K! ~
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
1 A8 a# A0 Z% o(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
3 P: @* i+ Z3 a- D' T k- k=========================================================================
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 ! d- m4 o% Q7 Z" ]8 l4 @
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