PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] , o: m h1 A* w+ H: A+ j, A7 I7 m
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$ J& K( x! B, G5 R8 ^" C PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
) k: M& p" W" _6 R" f: n* k1.简介
) p4 ?) u) f$ ? D: Z5 \英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
7 M1 I7 D9 j! q" U6 m! u5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
. [$ L2 g6 Q0 p) ]+ O中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺! G' r T+ [8 q4 b& H- q+ ]5 `
分子量:410.4
/ y+ X7 I9 l q5 A研发药厂:诺华制药,Novartis' G; [- K) S, I1 z& W- _
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
, w/ t1 L7 c' L) N临床药:游离碱=1.1:1
$ V9 K- I& a* t, xPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。: Q' s8 \! B3 `& z8 H% b3 Z
- E% X% s4 f/ A; G' _2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) ' S7 V* R8 ?0 g& o }! P6 R
( u3 S4 u8 x9 ~# x" JIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
`1 Y' L$ w) f( r5 d% |" ihttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888136 w' y: J/ R9 K9 G! T2 q7 q
2. 剂量和给药方法
$ ?, q' r1 v7 ?BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。9 t; l \# ?- p, D& L
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。& `# w$ [& d O! [9 P
/ ^9 j& B' c) ^8 C 3 副作用和处理方法. Y |4 z4 h7 z- D v+ Q. ^$ y
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
- V$ ~; f3 K; Q @) n$ X9 t 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。, p2 B6 d, ?# k) K
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
8 s6 }% e' n2 Y8 W6 ~ 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
" [4 Q/ a7 y* z7 l7 r0 V! i(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。; C1 W! b9 s% l% k: A
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
; G6 ?+ \- N2 @) v% m. }(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
( z1 Q' h, h& ^3 y2 h3 r注:易蒙停的使用
d, ^4 ~3 y' F易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
2 g3 B: V% r% Q' c( b若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
- r0 X! B& t% l" d4 m避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
: ~, \/ z/ @ ^- }1 N注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。9 i/ p: [ Q- ~
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
& y& u2 [) [$ {; Q9 l& C9 v3 @(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
6 w$ F8 d6 v; G(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
; ^) g( U6 I; a. N; B w/ e2 }(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
' W/ o% B: F5 `, G1 v4 o) D' L四磨汤口服液% H- t5 E, R" O/ D d
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
/ @, ]& K# V- n' ?+ J地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。* P( f2 B; q- H& \
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
8 f. X! Z7 N) {0 s7 X(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
8 [; o- L& }$ `' d* p(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。 G6 j% b% f+ N" E2 p$ K
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。% t. p! o9 ?: X- c* S5 W5 A. O
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
6 z/ }! d9 Z4 g" K+ j药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。5 c; c6 ^8 h, o
4 背景:$ j" F) Q7 Z7 ], L
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
- I7 ?: }; n w- D0 R8 a" `( ?, V方法:8 {) P. R: j! E ?, J( F
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
. S' X$ I$ t8 m: D小组结果:
" U8 r1 j! z3 I& Y15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。5 a; h/ |: [( l' @0 c2 y9 L
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的." a5 n4 r2 u/ U6 \" _& `
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
8 {: Y8 r* P- A- N结论:, U# d. e& q- j& r, q; c0 N( d7 c% ~
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296- a% ?: Y% |0 o6 D* I# j4 s2 x
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors0 W5 c3 d: G- `6 n' W
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full; d, Y5 e s( z! F' L
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。$ S7 v6 O- l$ B5 w. I. O
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
9 t; O4 i+ H* y- d5 j: n8 ~http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
* [. i$ j# j% h(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
3 O0 y3 u- V( Q! D; Ehttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
. F; K* _$ m: J$ _5.病人身体要求. z9 z, f, e( X
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。1 k2 ^: I0 P: B
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
, `! g# B' h: Y/ A+ z(3)血小板≥100,000/μL。
/ e% i0 P+ K! m m, q( g5 W(4)血红蛋白≥9克/升。3 q" z3 f! q* {2 d5 P
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。, M/ z" Q# \5 g4 f2 r' \
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。8 @$ K! [8 i2 d7 o
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。/ ?4 X! {1 `% G& F3 ?
(8)能够正常吞咽药物。
# t" C+ K/ M8 B/ I! H, k6.适应对象
9 t8 f$ s/ a- l) O(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
0 \( {/ ?0 p( Z: t" d一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
' @1 x+ p& A3 P+ U# ]& nCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
7 e3 A6 }" ]0 ~4 ?+ Xhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231% [. g3 |! ~; i1 G# F% r7 `
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
- J8 n9 [% V/ }(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
6 {; I' } h& vhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
* z0 i' E& O* M 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,# L. m1 Z! E$ V
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
( M) e/ H- J, r9 r0 r: w9 M9 ^PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients+ ~0 n- T8 W/ T6 t" E2 [
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB$ }2 Z, C( x+ m7 U1 C. J8 S8 N
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
. u+ u; r5 [1 i* j- c9 s- z7 `(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
0 h% e: B7 |$ J' jEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。+ t; @0 Q; V6 R4 m1 L
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.9 i& d0 S- o8 m# l
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
9 u/ B1 ?, ]" s1 W) `# phttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
" R! x: A6 R* V* H(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。) [- m( Y" V* }+ S
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
4 P% R* @& a" s( D/ B=========================================================================. k+ L. z7 k8 z4 C5 [
) R6 e: N0 J) H7 A& [- O# j7 F% ~
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 * \; @1 y7 }8 ]
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 % }& [$ n7 g3 H; F! q
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