PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明1 q# s2 F+ g- I% V& b+ H
1.简介! _1 U1 k1 g: X/ a8 o
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib' `4 Y) x' h2 h6 s( D# R
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine & s# `: I; v5 @' V& ~6 \5 h' g% }+ L
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺+ _' S6 B3 O$ B) B( _( s' u8 Y
分子量:410.4' _7 n$ Z7 Y7 U3 y0 ]. c
研发药厂:诺华制药,Novartis4 o7 \& x& {' J/ ]- g
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9 b0 R5 ~7 T7 j4 g
临床药:游离碱=1.1:1$ P9 j6 [" Q+ `" J* U
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。2 w, m$ Y$ c+ d1 p% A: r: ?; M
Q+ K y, @1 m4 T1 n9 a! O+ {2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) 9 u" P0 l* l3 e
" R- E* H# m$ O! eIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.) M; w+ @1 i: N5 K
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813/ z M' m3 V& e
2. 剂量和给药方法8 s* o- z& \6 \4 A% {$ u
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。8 G; f: O4 J, O! ]% }6 Z. Y
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。1 j4 ? J, |0 X3 x/ p
; h8 m$ b: k- z: ]7 l: P, z4 L: _
3 副作用和处理方法
`9 k7 D. e. {7 bBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
0 ?3 C. G, V/ Z, e3 \7 ^ x 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
# ? _1 C) }3 a ]' \' A# v 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
1 a9 U- l5 W2 o0 i* a! d/ | 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
' ^9 P ]( G6 E1 e% i* k(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
! C6 t b% R5 s' j(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
! H9 k" Q: x, e# [8 f(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。1 K. B }+ u7 V# {0 V- ~
注:易蒙停的使用' J [+ A! p e q9 x* K8 M
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。# z& f) P- N9 n1 G! U" l
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
5 Z( ~3 @7 R! T3 a8 y, R5 X& A7 q6 q" d避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。9 R( f& [8 F: u
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。& [' q/ G& W/ t* o6 Z
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。8 q1 m, @( N# g5 n& X$ ^
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
9 C" _8 g# \: R5 @- s(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
8 b" ]& V1 g* G3 ~! z. K(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。 `9 i3 K! ^/ X8 c3 T# @
四磨汤口服液& o$ O! Y$ z! q. R' I
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。+ Z* O w9 l* I1 C8 W. {
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。) A0 p# H% ~* @3 l6 ^) {2 W8 p
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
( {4 F1 `7 t& R+ ~& Y/ t' N! T% B d- Z(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
% R0 c8 A0 b# r" n# A. l(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。3 L8 G' b2 p9 d( g
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
2 H' g5 L+ v$ J) J# X心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
; L6 I: G5 @9 o5 w; A药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
/ K \1 d7 V5 E" [4 背景:
1 V) ^) b- D$ W2 F1 k克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.7 _+ ~& H) W- z' ^# c: ^
方法:7 R4 b! {' T+ \/ X W2 Q/ x) e
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。! t$ [4 @7 h, I+ g( h( {
小组结果:
. b+ \, H+ w2 r5 p: b15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。% S* |* P! L) [8 V: N2 m
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
. F% b, Z0 q! n5 `: q; E: M7 }' ]B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。$ Z& t0 i. [3 I' G
结论:
1 j- Z7 i, @* ]5 l9 |; n联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296/ i6 Z( g8 L7 r
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors$ _1 Z7 [( T% i! G7 Y& z
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
3 M- {! h" T% l% c1 \& s' m一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
) ~+ f. \0 E3 r8 J(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
9 s; b1 K5 S& v+ {7 E: shttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
$ A0 \7 G+ n& L& o(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib: O% |+ I0 F% C$ e
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
4 T E) A" _" @- t2 s5.病人身体要求6 i i- v( y2 t2 U [; T
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。; P* Q+ I- t& p! g9 p
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
1 O; w3 J' z! R: w+ |2 v y7 E- u9 ?+ q(3)血小板≥100,000/μL。% W" e+ \& H% B. G o- y3 `# N) ?
(4)血红蛋白≥9克/升。
, x- S$ N8 o4 G, d5 n7 g2 w9 E(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
6 f$ W9 p' q+ @0 f(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
1 U1 \) p1 C# {! ?. ~0 \5 Z) q(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
0 j8 x1 }, J* i; ^5 H' m(8)能够正常吞咽药物。; q& v% |) n, L7 l
6.适应对象
- k+ J; H- M; W6 M9 y6 b(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
$ C" }. }3 z% v/ s一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
8 |9 I; _, `2 n" gCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
- [7 G: F' U' d4 I" z- rhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352315 p6 t" S6 x R' f. H6 ?
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。1 o! D3 a6 C; E. R- P* Z, i
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma/ [- T$ _$ `- M% U& A4 K2 L' }
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
' Q! X- E: o4 X4 c3 M% `* e 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,/ z: K3 N) W# z" A2 ?7 M& x
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
) V! ]$ b6 A$ w3 R" C! DPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients; [1 N3 n0 p, e* a1 d2 |3 A
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
' F* {: r; ?' @' c r(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
" g+ i# s3 c4 d& Q6 f: E, J(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
. R: \3 |% r- X, z2 o: U8 iEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
+ x) x( F. R+ G, L5 _6 TTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
. B0 Z3 x, q/ A" n. y( thttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
7 F, F5 ~$ x; Q, Ahttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
0 d; p: r3 [; X2 {( Q(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。' k: k0 B+ y3 Q* p0 C- [
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。& D2 p& [8 ?: _6 x4 x7 x: ]
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9 M! _/ u4 Y7 u* K5 \% I# cBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 - }, I( s. I& X
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