PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] f& h1 @" z: z0 @+ h4 d
) Y, Y/ Z& X$ \2 c* Y: T% y. U" P1 N' y! T/ M$ O/ Q; N) ~( e
老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. 9 C! P. E, s5 I0 Q% z r
5 A- E; P2 c* [3 Z+ i" k163& S% [- o! e2 z4 b' y$ O
& ]5 n0 t( Z+ p( R$ n5 X( Z+ |
主题 184
# A( M. X6 @' Z9 c. e% d' I _& d0 ^
4 s: d7 u$ r0 N好友 1万% Z6 g$ W) p+ E: H0 e& s( o
- ?6 W; L: o0 m1 H: v7 g积分 1 H* B+ ?& Q3 u3 j5 d
; R9 \- u! `" P/ p; [
超级版主3 B$ j6 _# {1 P' W
+ _; L3 ^: L+ K6 |& J( S2 A
/ X- l& t/ [6 G! x% L# }( K# t7 [$ f7 h3 r' A6 d
. g; y. F8 v9 o; Y4 ?! _* | PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明% s% |7 U& G0 n4 h1 b+ U8 r+ _/ o
1.简介( A" w a ?7 x1 Y5 d) T
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib* ^; p+ g" B" H6 J4 A7 r
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
- X- @9 {0 @. A) \* z' T% _/ r4 ^中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
; w' A" y6 Y. @8 {" n) f; w分子量:410.4
4 s4 t8 i- k9 @- I9 s, v, Z研发药厂:诺华制药,Novartis
, W; D$ o8 p8 C( ?0 j& g临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
1 ~8 `7 }" V2 I9 S6 N! n9 ^1 [临床药:游离碱=1.1:1 j7 r2 R. w6 B0 f l
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
+ q. ~& ^% O4 J& Y0 \* t
- A1 H3 x/ o$ L9 ^& P# s) R% H2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
7 e' m2 R% l% V: V! \+ {! ~
8 ]8 u" j5 L7 a8 J9 v7 x1 w' ~" k7 OIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.4 f4 v# @% e; i% f" }. O
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
- X; f& p. B' }. q0 ^: X3 ~) {3 C6 W2. 剂量和给药方法
" \9 I. o% e( _2 r! n, P# @BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
2 Q( }' e" ]# C' B( j+ S# U4 E每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。. x$ R' F1 \- j4 ?3 Y
; G g+ c4 X4 m' [5 _, y 3 副作用和处理方法1 M3 \7 ~( j/ u N( u
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。4 b$ ^4 D$ c5 [9 w3 L% U4 w; L
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
9 Z* R9 {9 @; T6 O6 s 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
0 W* a& E- ]' M! h* L v- l: F' ~# d 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。) u1 ]" s9 D; ]
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。! l% `8 N9 w1 ^* s
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
+ Q2 b3 k! k/ G- w(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。2 l# G# _9 `. z; h( j# O) n
注:易蒙停的使用
) f" T9 {. E& H9 q! Y# O8 I0 N5 P易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。% O- Z) V! W0 E E* ]" y# p) @" s
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
% t: B1 \" i6 e1 A4 w避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。+ R. |7 ^! q9 S8 h- y+ v
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
5 ~" y" b8 V. R( r+ ^ w其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。& ?% E/ g% _6 Q4 w
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
+ K+ E4 S8 x0 Q; T: I8 A(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。4 c7 i" L: N8 a6 P( G) A3 @
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
]3 f5 Q( Y5 f! |4 E V; D' d9 O( g四磨汤口服液
! `% v& V4 F, X) ]" O% f& Y甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。* K9 L, s/ N, o G: A7 q) x
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
0 J; f' c9 |. v2 X# ]乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。. L1 Q9 a) r4 T% L; L6 R- N- M! v
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
8 w( ^# P6 [" j! N% Z(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
' L0 d2 V+ k5 S/ i0 J8 Y) c(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。, W! w. \( n5 i: }( [6 \
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。' k6 j! i: c1 j7 i! m
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
6 t6 v3 @+ ]9 H6 J4 J4 背景:/ d6 k. Z" V$ N8 g
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
S( d# z- `) w; S6 g, j! p7 i方法:: U- H$ j& _: v4 ^3 Z6 Y7 N
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。* m( f% P" Q1 p" P! J. J x% Z3 A
小组结果:4 h% a0 a! x0 X; [
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
/ U9 I8 Q' K/ ?/ X. u Y最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
8 L2 t. r2 n' S/ dB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。0 }2 C7 q l9 `) |" u1 W3 Z1 ]/ e
结论:
0 N& @9 d& v/ L, y+ m/ o7 @联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
0 c$ S3 B8 i% c. ^4 {(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors* a# ^& T. e K% m7 Y! y, T
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
( `, j: v! I c! t$ w; m一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。) s2 J4 a1 P2 @" W& |; I5 ~; H( ]
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer; D l+ O0 ?% h7 v) g
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
+ E q1 Q5 ~6 i/ {(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
$ u- p! R1 f" o+ O+ J7 dhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265/ d( l0 f& t: k \# f& C
5.病人身体要求
9 Q0 s. Q/ Q4 B! ]: C(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。9 m c# u2 r1 d& W: ^+ c" P, n% d
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
2 {0 {2 H! j" c" w(3)血小板≥100,000/μL。
# d/ W8 E9 v9 Z(4)血红蛋白≥9克/升。 d& P8 Q1 D: ~7 D( f
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。7 u" Z8 ~: B) E9 c0 K8 q
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
/ L9 `# `- ?# u5 I6 _! z! t1 U(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
4 M$ G' L% H$ p, k- f' p(8)能够正常吞咽药物。
! S/ O3 l. S4 ?" s2 p6.适应对象
4 F+ q( K/ T0 S0 B7 i" x6 o# Z4 \& e(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。) F7 _' B( L- k9 V+ U0 F' y
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
( n8 a' W$ z( T' b9 X4 oCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
( e7 E* C# t/ K# W$ Q) V0 }2 shttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
% X; Z: }5 S) T2 K; Y 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
7 R7 v$ E( S; \( G(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
; K( R' N7 Z d* x, e* F/ ahttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
5 ?; T$ J$ ~5 k- a 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%, H* E% ^# [+ Q6 v e8 h
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。7 j, a" y0 H7 E
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
8 P( _: X! `8 K' {& a& fhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB& A+ r$ e, h$ n+ C
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。& M1 x1 K n: N! O$ y% k/ P
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
- A: A/ U% ?) p5 k! bEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。# J9 }1 E3 v# t% H% E! _4 ]
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.2 S; I: N) r u
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
1 T$ m* i. L* ihttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
1 k) v+ G0 N# P7 N- E5 Y* x(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。; n7 n% |) L, ]! _! s
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
1 b. p1 X6 s8 Y% O=========================================================================
3 v2 i* O5 J$ L8 N2 ~8 z: V) {1 m- U) S7 u8 P
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 , W$ [% P6 m( X& x& _$ E( @6 H2 Z
, u$ {1 G" Z+ f4 B# `本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
6 j0 }: @- M* F r! J5 Z |