WZ4002，延缓因T790M突变导致易、特、2992的耐药及耐药后的选择

人血白蛋白是血液制品，得托关系才能买到。

楼主，已给你站内信息！
我妈妈（已脑转）吃过易、特，这两已耐药，现吃2992近一个月，未耐药。迫切想换种新药。想加入WZ4002.
谢谢！

老马 发表于 2012-12-2 22:47

                               
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文章连接在这儿。
http://www.yuaigongwu.com/thread-7780-1-1.html

老马，这个帖能不能放在“前沿信息”的试药栏里，谢谢！

有用过的朋友，敬请把试药经验晒上来，谢谢！

有人开始用了吗?

大量的病人就是间歇式使用靶向药的，他们还不是活得好好的。

关于WZ4002的用量，以前浮生曾建议每天150mg，从半量开始试。

最近老马又根据周文军的论文和WZ4002专利里的数据和相关推算公式帮助大家推算出了详细人体剂量，非常感谢他！
以下是他提供给我的资料：


老鼠试验的剂量有20、25、50mg/kg,，根据推算公式，换算系数是0.08，以50kg的人算，剂量分别为80、100、200mg每天，建议从50mg每天试起，吃一周看看副作用，能耐受，就根据体重调整。估计最大剂量是200mg，标准剂量是100mg，它的老鼠试验没有看到急性毒性反应，所以应该没啥事。

换算公式：老鼠剂量*（3/37=0.08）*人的体重=人的剂量

从三代EGFR抑制剂的研发脉络看WZ4002的毒性

一代易、特是在临床应用后才发现它们对EGFR突变，特别是19、21因子突变有显效，对于耐药，研究者们都认为是一代药的可逆性导致药对靶点结合的不牢固造成的，于是他们研发出共价键的不可逆的二代抑制剂2992、PF002998和HKI272，为了增加有效率，他们还加了个HER2靶点，满怀信心地以为这下就能解决耐药问题了，结果却不理想，由于副作用，这些药无法用到有效浓度，在用到临床极限耐受浓度时，对EGFR+790突变的作用很弱，特别是对L858R点上的790突变基本无效，后来，周文军们发现是喹唑啉核心结构使药物作用于靶点和正常EGFR的药力相当，导致副作用大，药效低，于是他们筛选出了更有生物活性的嘧啶核心结构，合成出了三代的WZ4002和C0-1686，研究报告说，相比喹唑啉结构的二代药，三代药对EGFR790的药力增加了30—100倍，而对正常EGFR的药力确小了100倍，这样，三代药可以不受耐受限制使用到能够抑制790突变的有效浓度。

也就是说，三代药实际是二代药的改良版，作用机理都是一样的：共价键不可逆，与ATP争夺靶点，但药力增加了，副作用降低了，所以，像原来2992那种耐受不了的毒性三代药会很轻，至于这样一种化学物质对肝肾心等内脏的毒性尽管没有临床资料，但至少要比替吉奥、希罗达这样可以耐受的口服化疗药要安全的多，它的动物试验也没有看到急性毒性反应。

以上是我个人的看法，仅供参考。

Novel EGFR mutations that cause drug resistance to irreversible pyrimidine but not quinazoline based EGFR inhibitors
http://cancerres.aacrjournals.or ... etingAbstracts/4832
Background: Oncogenic EGFR T790M causes drug resistance to quinazoline based EGFR kinase inhibitors by increasing ATP affinity (Yun PNAS 2008). Mutant selective irreversible pyrimidine EGFR kinase inhibitor, WZ4002, is effective in non-small cell lung cancer (NSCLC) models harboring EGFR T790M (Zhou Nature 2009). We aimed to determine potential mechanisms of resistance to WZ4002 and explore alternative strategies to overcome acquired resistance to pyrimidine based EGFR inhibitors. Methods and Results: We performed an ENU mutagenesis screen in Ba/F3 cells expressing EGFR L858R, L858R/T790M, Del E746_A750 and Del E746_A750/T790M followed by culture in the presence of WZ4002 (100 nM or 1 μM). Using RT-PCR, we sequenced resistant clones for secondary EGFR mutations. No EGFR T790M mutations were identified. We detected novel secondary EGFR L718Q (9/27; 33%) or L844V (1/27; 3%) mutations in the drug resistant cells. We also recovered the EGFR C797S (1/27; 3%) mutation previously known to prevent covalent binding and decrease potency of WZ4002. Unlike EGFR T790M, EGFR L718Q and EGFR L844V did not lead to constitutive EGFR phosphorylation, were not transforming in Ba/F3 cells and required EGF for proliferation and survival. The EGFR L858R/L844V Ba/F3 cells were resistant to WZ4002 (IC50 0.7 μM) but sensitive to irreversible quinazoline EGFR inhibitors CL-387,785, HKI-272 (neratinib) and BIBW2992 (afatinib) (IC50 values all < 10 nM). Similar findings were observed with the EGFR L858R/L718Q cells although the IC50 values were slightly higher (100 nM or less) and with the Del E746_A750/L718Q and Del E746_A750/L844V cells. All triple mutants harboring EGFR T790M (e.g. L858R/T790M/L844V) were resistant to WZ4002 and irreversible quinazoline EGFR inhibitors. EGFR L858R/L844V and L858R/L718Q Ba/F3 cells were growth inhibited by clinical concentrations (1 μM) of gefitinib and the combination of 1 μM gefitinib and 100 nM WZ4002 completely prevented the emergence of resistant clones in our ENU assay. Using structural modeling, both the L718Q and L844V mutations likely lead to steric hindrance and could impact WZ4002 binding. To verify this hypothesis, we developed a biotinylated-WZ4002 compound and used it to assay binding to different EGFR mutant proteins. This agent effectively bound to EGFR L858R and DelE746_A750 (with or without T790M). However, in the presence of a concurrent L718Q or L844V mutation, protein binding was significantly reduced, consistent with the reduced in vitro efficacy in the Ba/F3 cells. Conclusions: We identify novel EGFR mutations that confer drug resistance to irreversible pyrimidine but not quinazoline EGFR kinase inhibitors. Our findings have implications for understanding drug resistance mechanisms and for the development of combinations of EGFR kinase inhibitors as therapies for cancer patients.

学习了，感谢各位高人，父亲目前易中，换药的 问题一直在我脑海

Novel EGFR mutations that cause drug resistance to irreversible pyrimidine but not quinazoline based EGFR inhibitors
新EGFR突变类型会导致不可逆嘧啶类EGFR抑制剂耐药，而对喹唑啉类EGFR抑制剂无影响。
背景：EGFR T790M会导致喹唑啉类EGFR抑制剂耐药（Yun PNAS 2008）。WZ4002是一种不可逆嘧啶类EGFR抑制剂，对EGFR T790M有高度选择性（Zhou Nature 2009）。本文研究了WZ4002的耐药机制和克服耐药策略。
摘要：我们用二种浓度的WZ4002（100 nM 和 1 μM）处理乙烷基亚硝基脲(ENU)诱变的Ba/F3 细胞（EGFR L858R（21突变）, L858R/T790M, Del E746_A750（19缺失） 和 Del E746_A750/T790M），用RT-PCR方法检测第二突变。结果显示，没有检测到EGFR T790M突变。我们在WZ4002耐药细胞上检测到EGFR L718Q突变（9/27; 33%）和L844V突变（1/27; 3%），同时也发现了EGFR C797S突变 (1/27; 3%)。与EGFR T790M不同的是，EGFR L718Q 和EGFR L844V突变不会导致EGFR磷酸化（Ba/F3细胞的EGF所需要增殖和存活。
   对WZ4002耐药的EGFR L858R/L844V突变细胞，不可逆喹唑啉类EGFR抑制剂（CL-387,785, HKI-272，BIBW2992）都有效果（IC50<10 nM）。EGFR L858R/L718Q突变细胞也类似，只是需要的药物浓度高一些（IC50≤100 nM）。Del E746_A750/L718Q 和 Del E746_A750/L844V细胞情况相似。3突变细胞（L858R/T790M/L844V和Del E746_A750/T790M/L844V）对WZ4002和不可逆喹唑啉类EGFR抑制剂都无效。
   吉非替尼（1 μM）或者吉非替尼（1 μM）联合WZ4002（100nM）对EGFR L858R/L844V 和L858R/L718Q突变细胞有效。从结构构型推测，L718Q 和 L844V突变会产生空间位阻效应，影响WZ4002的共价键结合。我们用生物素化的WZ4002验证了这个猜想。
结论：新EGFR突变类型会导致不可逆嘧啶类EGFR抑制剂耐药，而对喹唑啉类EGFR抑制剂无影响。本研究对于理解药物耐药机制和开发新的复合EGFR 抑制剂很重要。