MET基因的突变和扩增是EGFR突变肺癌患者使用TKI类药物（易瑞沙、泰瑞莎）耐药的重要机制之一，针对此采用MET抑制剂联合EGFR TKI药物可以克服肿瘤耐药困境。而随着精准治疗的发展，MET抑制剂药物也存在精准用药，比如克唑替尼，是第一类MET抑制剂，该药同时还具有ALK、ROS1靶点。而当MET基因出现二次突变，如MET D1228N/H/V and Y1230H这4种位点突变时，就会对克唑替尼耐药，继而使用第二类MET抑制剂卡博替尼具有更好的抑制效果。很少有研究报道MET抑制剂相关的耐药性，今天我们就给大家解读吴一龙教授团队发表的文章，一个EGFR突变阳性的肺腺癌患者，经过一代EGFR-TKI吉非替尼治疗后疾病进展， 因T790M突变，使用奥希替尼（AZD9291）出现耐药后检测发现继发MET突变，采用奥希替尼联合克唑替尼治疗，后再次出现耐药，NGS基因检测发现MET D1228N/H, Y1230H 和 D1231Y位点突变，更换奥希替尼联合卡博替尼治疗，给患者带来临床获益。
案例信息 患者，女性，44岁，IV期肺腺癌，伴有L858R突变，一线使用吉非替尼治疗，进展后出现T790M突变，换用奥希替尼治疗，无进展生存时间PFS达19个月，然后出现右肾上腺转移进展而耐药。第一次液体活检揭示出MET基因扩增突变，伴有EGFR基因L858R、T790M突变，所以采用奥希替尼联合克唑替尼（250mg，每天两次）治疗，患者肺部病灶获得了部分缓解，90%的腹膜后淋巴结和右肾上腺也减小 (图A)，同时联合治疗也改善了双下肢的背痛，厌食，疲劳和水肿等临床症状， 她的ECOG评分从3分变为1分，体质明显改善。但3个月后，患者出现头晕目眩，走路不稳，又不得返院治疗。CT扫描显示右肾上腺病灶增大，双侧肺部和腹膜后淋巴结增多，伴有胸腔积液增加（图B）。病情复发。
为了明确复发原因，患者接受了第二次基因检测，检测结果显示患者出现了MET基因的获得性耐药突变，D1228N/H，Y1230H和D1231Y突变，伴有T790M突变，（图D）而D1231Y是一个新的突变，之前也未见有报道。患者同意进行试验性用药，开始使用卡博替尼（XL184，每日80mg）联合奥希替尼进行治疗，令人惊喜的是，联合用药获得非常好的疗效，一周后，患者的呼吸困难和不适的症状得到缓解，可以下床活动，体力也逐渐得到恢复。胸部X光片检查显示左侧胸腔积液减少，双侧肺结节缩小。一个月后，患者出现严重的呼吸困难，不能躺下接受胸部CT扫描，床边胸部X光片显示双侧肺部有新的病变，（图C）此外患者还有心动过速、恶液质和急性呼吸窘迫综合征。评估疗效为PD，第三次液体活检发现D1228N突变，而其他三种突变消失，D1228N突变从44%增加到65%（图E）。
计算机预测分析，D1228N/H/V 和 Y1230H位点的突变，导致对克唑替尼耐药，但是对卡博替尼影响不大，但是D1228N单独突变会导致MET蛋白环状结构域不稳定，影响了卡博替尼的疗效，导致对卡博替尼的耐药。解释了患者病情进展。 亮点剖析 这是第一例，序贯使用MET抑制剂治疗肺腺癌患者，给患者带来更长临床有效时间的文章。本文探讨奥希替尼其中一种常见的耐药分子机制，T790M伴有MET基因突变，治疗方案就是奥希替尼联合MET抑制剂。但是MET TKI药物也是很多，究竟选择哪一个，耐药后MET依旧突变，又该如何用药，尚未有这类的研究报道。之前有些研究报道MET基因同时出现D1228N/Y和Y1230H突变时，对MET-TKI的第一类抑制剂如克唑替尼耐药，但是可以通过卡博替尼这种第二类的MET抑制剂进行治疗。但如何去解释这种耐药机制呢，这些答案统统都在文章中出现。同时通过该病例，肺腺癌患者耐药后基因检测也是必须的，该患者4次耐药，跟着4次基因检测，不断地在基因检测中寻找最佳治疗方式。可惜的是针对仅有MET D1228N突变，如何用药尚未得知，期待后续治疗进展。治疗过程中基因随时间的变化见下图。
总结 吴一龙教授团队的研究报告是第一个序贯使用MET抑制剂联合奥希替尼的临床依据。 我们发现克唑替尼耐药后同时出现四种MET基因突变D1228N / H，Y1230H和D1231Y，其中D1228H, Y1230H 和 D1231Y位点突变，这三种MET突变对卡博替尼有反应。 此外，据我们所知，这是第一次在非小细胞肺癌患者中检测获得的D1231Y突变。
参考文献 Kang J, Chen HJ, Wang Z, et al. Osimertinib and cabozantinib combinatorial therapy in an EGFR-mutant lung adenocarcinoma patient with multiple MET secondary-site mutations after resistance to crizotinib.J Thorac Oncol. 2017 Nov 8. pii: S1556-0864(17)32874-5.
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