记录肺腺脑转IV期19突变治疗过程

renrenhoho 发表于 2015-8-10 15:12
太好了樵夫~！ 恭喜凯美纳继续有效~

凯能继续有效也是在我意料之外

妈妈重生两岁了，服用凯美纳第23个月中。整体良好，生活能自理。老妈加油  ！

小宝宝 发表于 2015-10-3 10:44
祝福，祝福！！！

谢谢你的祝福，愿我们的亲人安好 ！

十一月四号16层CT平扫复查结果：双侧胸廓增宽，双肺透亮度增加，肺纹理稀疏。左肺上叶可见不规则软组织密度肿块影，大小约为16x16mm，边缘可见毛刺及分叶。左下肺胸膜下见结节影。左肺下叶另见条索状高密度影。双肺门影不大。气管及支气管畅通。纵膈居中，纵膈内及腋窝下未见肿大淋巴结影。心影不大。双侧胸膜腔未见积液影及胸膜肥厚。所示肝脏内可见钙化影，左叶见类圆形低密度影。脾未见异常密度影。  诊断意见：1，左肺上叶肺ca治疗后复查较2015——08——04片变化不大。
                  2，左肺下叶胸膜下轻微慢性炎症、小结节。
                  3,  桶状胸
                  4，肝内钙化灶。左叶小囊肿。
这三个月悬着的一颗心暂时放下了，复查结果与三个月前基本一样，没啥变化。老妈最近状态不错，精神也很好。

                  

樵夫 发表于 2015-10-3 10:25
妈妈重生两岁了，服用凯美纳第23个月中。整体良好，生活能自理。老妈加油  ！

加油加油~ 凯有效都快两年啦~~祝福~~  我妈妈开始要走赠药程序啦~ 希望能享受更多快乐的日子~

日子过得真快，老妈用凯已经26个月了，2月2号复查肺部病灶缓慢进展，过完年复查头部、测肿标之后准备换药。今天已是除夕，在这里祝我们的亲人在新的一年里幸福安康、开心快乐、心想事成！

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    T790M,CMET,PI3K等，如有相应突变则选用相应药物即可： 50%概率的T790M可选 9291，,4002等，2992与299804也有短时间的疗效；20%概率的CMET，可选EGFR+CMET药物，前者易瑞沙特罗凯都行，后者184,280，克唑替尼；5%概率的PI3K，可用120联合易瑞沙或者特罗凯
口服靶向药物
吉非替尼（易瑞沙）
表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。临床研究发现，在服用易瑞沙时同时服用中药中成药能较好的减少机体的抗药性，与药物起协同作用。人参皂苷rh2是其中效果最显著的一种，与吉非替尼配合服用，可以逆转一定的药物耐药性，提高机体耐受能力，同时作为BRM可以提高机体免疫，是易瑞沙良好的辅助治疗药物。
易瑞沙耐药：
(1) 易瑞沙和索坦可交替用药
(2) 目前有个号称简单逆转易瑞沙耐药的方法，就是同时服用洛伐他汀和复方丹参滴丸.

服易后出现的甲沟炎：一粒先锋（头孢）胶囊，拆开壳，取其药粉，加水一两滴，调成浆状，直接敷在洗净的患处，待药桨干结或外套袜子即可。一般如此涂敷一两次便好，什么时候红肿什么时候再敷，必有效

吃易/特时，最好同时吃辅酶Q10（每天最少吃足100MG）；准备好水飞蓟素，一旦肝功能指标不正常，就马上开始吃！

对于EGFR突变型病人（做过基因检测，或对易瑞沙、特罗凯效果很好），易、特耐药后、或易特后序贯，2992是最好的选择

埃罗替尼（罗氏的特罗凯）
是另一种口服表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂
服用特罗凯不能吃柚子和葡萄

凡德它尼
是另一种口服表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂

BIBW 2992
BIBW2992是以表皮生长因子受体(EGFR/HER1)和人类表皮受体2(HER2)受体酪氨酸激酶为治疗靶位的新一代小分子药物。这一化合物的独特之处在于，其可以不可逆地与相应受体结合从而发挥作用，这是目前现有的同类药物所不具备的。

阿西替尼
阿西替尼是一种强效的有选择性的第二代VEGFR抑制剂

克里唑替尼（Crizotinib，Xalkori）
第一代ALK阳性抑制剂
优点：ALK，CMET，ROS1三个靶点同时作用，抑制ALK的同时对其下游通路cmet也抑制，有效率60%全身的控制都很不错。
缺点：不入脑。耐药是容易爆发性发展。肝脏毒性（转氨酶升高），心脏毒性（qt时间延长），肾毒性（脚部浮肿），肠胃刺激（容易呕吐，便秘），容易感染（中性粒细胞减小）
应对：肝脏毒性——水飞蓟（轻度），谷胱甘肽+VC+天晴甘美（重度）
心脏毒性——辅酶Q10（轻度），左卡尼丁（中度），重度去医院
肾毒性——肾功能正常不用采取措施
肠胃刺激——吃克半小时前吃胃复安（轻度），便秘用乳果糖（轻度），番泻叶（重度）
容易感染——定期查验血常规，白细胞低于3或中性粒细胞低于1.5打升白针

LDK378 (Ceritinib)
第二代ALK阳性抑制剂
优点：有ALK，IGF-1二个靶点，能克服克唑替尼的耐药突变，针对L1196M，G1269A，I1171T，S1206Y，但不能抑制G1202R和F1174C，有效率为60%，入脑能力强。
缺点：肠胃刺激（腹泻，腹痛，呕吐，脱水），肝毒性（转氨酶高），外周反应（乏力，食欲变差）
外周反应——食欲变差用甲地孕酮（中度）
肠胃刺激——腹泻用思密达（轻度）易蒙停（中度），呕吐用胃复安（轻度）格拉司琼（中度）止敏吐（重度），脱水注意补充水分，输液和补充电解质（中度）
肝脏毒性——水飞蓟（轻度），谷胱甘肽+VC+天晴甘美（重度）

CH5424802 (Alectinib)
第二代ALK阳性抑制剂
优点：作为ALK一线治疗有效率高达90%，克服克唑替尼耐药的有效率54%，针对F1174L，R1275Q和L1196M。入脑能力为88%
缺点：中性粒细胞减少（容易感染），肌酸磷酸激酶升高（心脏毒性），Y-谷酰胺转肽酶升高（肝损），低磷酸盐血（磷代谢混乱）
毒性：疲劳（30%），肌痛、外周水肿（17%），肌酸磷酸激酶升高（15%），光敏性（13%）
应对：低磷酸盐血——静脉补充磷酸盐
Y-谷酰胺转肽酶升高——水飞蓟宾（轻度）
肌酸磷酸激酶升高——辅酶Q10（轻度）
中性粒细胞减少——低于1.5打升白针
光敏性——避光，用激素和抗过敏药（中度）
外周水肿——利尿（中度）

AP26113
第二代ALK阳性抑制剂
优点：ALK，ROS1两个靶点同时作用，能克服克唑替尼耐药突变（针对L1196M，G1269sS）， 有效率为75%。入脑能力强，有效率为80%。没有CYP抑制，说明对肝的损伤小。
缺点：抑制T790M靶点的能力弱，可以忽略不计。心脏毒性（心率加快），肠胃刺激（呕吐，腹泻，恶心），大剂量会出现间质性肺炎。
应对：心脏毒性——辅酶Q10（轻度）
肠胃刺激——腹泻用思密达（轻度）易蒙停（中度），呕吐用胃复安（轻度）格拉司琼（中度）止敏吐（重度）如果还不行改用肠溶胶囊。
间质性肺炎——第一周用90MG小剂量，后逐步加到180MG。

PF-06463922
第三代ALK阳性抑制剂
PF-06463622是辉瑞公司生产的克唑替尼2代产品，在总的ALK抑制剂中划分到第3代。现在ALK的用药方案为克唑替尼--AP26113，CH5424802，LDK378--PF06463922。3922的作用力为克唑替尼的40倍，是AP26113的6倍。3922能抑制克唑替尼耐药之后的9种突变，AP只能抑制剂2种，CH能抑制3种，LDK378能抑制4种，但AP和LDK378是姐妹药，结构、作用机理基本相同。3922采用全新的大环结构，作用机理和效果大幅增加。
3922还可以抑制ros1靶点，其作用力是alk的3倍，是目前ros1的2代药。
3922 应该是目前最广谱及活性最高的ALK/ROS抑制剂。它是微碱性，胃溶性稍高一些。它的肠吸收率高，即使肠溶也应不错。肠溶的副反应会小一些。胃溶肠溶都可以，空腹服用。
1.PF06463922的起始剂量有脑转的从25mg吃起，没有脑转的从20mg吃起，如果无效的话，每10mg剂量递增。
2.PF06463922对脑转的控制能力很强，25mg剂量足以入脑。
3.PF06463922有心脏毒性，试验组有2人因心脏毒性不能吃更高的剂量。辅酶Q10每天要服用，建议密切关注心电图QTC时间，超过450ms要引起注意。
4.PF06463922会引起间质性肺炎，服用初期不要一下使用高剂量。
5.PF06463922可能和克唑替尼有同样的肝脏毒性，水飞蓟建议服用，密切检测肝功能。
6.试验组第一号病人是克唑替尼耐药后吃LDK378，LDK378耐药后服用3922，每天25mg，目前效果很好。

XL184 苹果酸盐Cabozantinib
体外研究XL184是多种受体酪氨酸激酶小分子抑制剂，尤其抑制c-Met 和VEGFR2。XL-184也有效作用于Ret, Kit, FLT1, FLT3

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  第三代EGFR-TKI靶向药物介绍
导读
         第三代EGFR-TKI药物，不良反应数据是值得关注的，但真正的获胜者还是由更好的活性来决定的。CO-1686和AZD9291做为二线药物，在针对T790M阳性EGFR患者有较好疗效，但是对T790M阴性者有效率不高。这些药物用于一线治疗值得期待。
关键字：  靶向 | EGFR | TKI  
        靶向突变的表皮生长因了受体(EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)用于治疗非小细胞肺癌已经发展10多年，取得了较好疗效并积累了大量经验。第一代EGFR-TKI药物的研究主要集中在如何通过优化与其他疗法联合，以取得最大临床获益。当病人接受EGFR TKI治疗后，最终会出现疾病进展，约60%的TKI耐药病人可检测到T790M突变。为了克服EGFR-TKI耐药，人们在不断研发新一代的TKI药物。本文将着重介绍2014年ASCO公布的第三代EGFR-TKI的数据。
第一代EGFR-TKI：
        1.吉非替尼(易瑞沙，Gefitinib)，阿斯利康公司
        2.厄洛替尼(特罗凯，Erlotinib)，罗氏公司
        3.埃克替尼(凯美纳，Conmana)，浙江贝达药业有限公司
第二代EGFR-TKI：
        1.阿伐替尼(Tovok^TM，BIBW-2992)，勃林格殷格翰公司开发，是EGFR和HER2的强效、不可逆抑制剂。
        2.Dacomitinib(PF-00299804)，辉瑞研发，抑制EGFR, HER2和HER4
        3.来那替尼(Neratinib，HKI-272)，惠氏制药有限公司，抑制EGFR和HER2
第三代EGFR-TKI
        1. AZD9291
        AZD9291是针对EGFR的不可逆抑制剂，对于T790M耐药突变有疗效。AZD9291是在一项I期多中心研究中进行测试，包括剂量递增队列，和随后的扩大队列研究(Abstract 8009^)。所有患者要为EGFR突变或经EGFR TKI治疗有效。31人进入剂量递增队列研究，在以后的201人参加的扩大队列研究中，都检测T790M突变状态。
        该研究发现在任何剂量组都没有剂量限制性毒性，没有定义最大耐受剂量(MTD)。232名病人中，只有4名病人因为不良事件减少剂量，有10名因不良事件停药。
        在205名可评估患者中，客观缓解率为53%。各剂量水平间的缓解率类似，最高缓解率(67%)出现在240mg剂量组，总疾病控制率为83%。
        在107名T790M阳性患者中，客观缓解率(OR)为64%，疾病控制率(DCR)为94%;在50名T790M阴性的OR为22%，DCR为56%。最长反应期为7.5个月。
        II期研究选定的药物剂量：80mg QD，FDA已经将AZD9291授权为突破性药物，III期AURA试验将会与铂类双药化疗进行对比。

        2. CO-1686
        另一个新药是CO-1686，靶向常见的EGFR突变和T790M突变，该新药目前正在进行I期/II期研究(Abstract 8010^)。
        CO-1686研究包括剂量递增和剂量扩大队列，也没有确定MTD。报道者Sequist博士说：CO-1686是唯一一个可以完全绕开野生型EGFR的药物，不良反应更小。D 72名治疗患者中，只有3名患者有皮疹，而且都是1级。一些患者出现高血糖，16名患者为3级。
        在40名T709M阳性病人中，客观缓解率为58%，所有剂量水平都可以看到缓解，从625mg BID到1000mg BID。中位PFS目前尚未达到，有可能超过12个月。
        CO-1686的后续研究包括TIGER3III期随机对照试验，比较新药物和化疗在T790M阳性NSCLC患者中的应用。CO-1686作为一线药物显示出优于厄洛替尼的活性。厄洛替尼耐药后仍然会快速显示疗效，而且反应较持久。

        3. HM61713
        HM61713是另外一种口服、选择性EGFR突变和T790M抑制剂，在临床前研究中显示出很强的抗肿瘤活性，皮疹和腹泻等较轻。I期研究主要评估了该药物的安全性、药代动力学和初步的疗效(Abstract 8011)。
        剂量递增部分包括35个病人，300mg的剂量扩大队列包括两组：组A包括42名是TKI治疗失败4周内的患者;组B是41名TKI失败4周以上者。在扩大多列中，57.8%确认为T790M突变阳性，同样没有达到MTD。
        安全性评估(118名)：恶心(32.2%)、表皮剥脱(26.3%)、头痛(24.6%)和皮疹(23.7%)是最常见的毒性反应，表明该药物没有完全避开野生型EGFR。3级或以上的不良事件非常少见，有1例头痛，1例食欲不振，3例3级及以上的呼吸困难。最常见的实验室异常是ALT升高(6.8%)和血小板减少(5.9%)，3级事件罕见。只有两个病人由于不良事件停药，有两个病人出现剂量限制性毒性。
        在扩大队列中有82名可评估的患者，缓解率为21.7%，疾病控制率为67.5%。Kim博士指出，该药物在T790M阳性病人中疗效更为突出，缓解率和疾病控制率分别为29.2%和75.0%，阴性患者分别为11.8%和55.9%。突变阳性患者中位PFS为18.9周，阴性患者为10.0周。HM61713耐受性良好

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    作者：周彩存 上海市肺科医院

小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新。

共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM

治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8%（45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。

共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制

Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。

50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M 突变的耐药克隆得以保留下来产生耐药。5%~20% 的EGFR TKI 耐药是由C-Met 所引起，C-Met 扩增的耐药机制为C-Met 与ErbB3 结合，绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT 介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡［6］。另外K-ras 基因突变和BRAF 基因突变及细胞类型的转变、HER-2 突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点，可根据靶点再进行治疗。

AZD9291 是第三代口服、不可逆的选择性EGFR 突变抑制剂。今年于NEJ 发表的文章显示，共253 例入组患者中，31 例患者参加了剂量爬坡实验，222 例参加了扩展实验，其中127 个可评价疗效的T790M 阳性患者中，RR 为61%，中位PFS9.6m。该研究提示AZD9291 对EGFR-TKI 耐药的患者（合并敏感性突变和T790M 突变）非常有效，FDA 授予该药有突破性进展，可作为一代TKI 药物耐药后治疗策略，估计可有50% 以上的EGFR-TKI 耐药患者受益［7］。另一种第三代的药物是 rociletinib（ CO-1686），130 例入组患者中，T790M 阳性的患者ORR 为59%（95%CI 45~73）［8］。

INC280 是一种高选择性口服小分子Met 抑制剂，2014 年的ASCO 会议显示入组的41 名患者中，有6 名出现了局部缓解，其中3 名在400mg BID 组，5 名在入组前接受过EGFRTKI药物的治疗，目前相关的Ⅰ/Ⅱ期临床研究均在进行中。Crizotinib 的作用靶点有EML4-ALK，ROS-1 和c-MET。最近吴一龙教授的团队研究显示，11 例c-MET 过表达的EGFR 继发性耐药的患者接受了Crizotinib 联合EGFR-TKI 治疗，RR率为45.5%，SD 率54.4%。提示其过表达的c-MET 的患者接受Crizotinib 联合治疗是个不错的策略［9］。Cabozantinib 联合厄洛替尼也在进行相似的研究。

共识三：区分患者不同的进展方式予以不同治疗方式

如出现局部进展，有增大或出现1~2 处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可认为属于癌基因成瘾，此阶段停药可能会出现疾病暴发进展，因此可以继续靶向治疗联合局部治疗，美国Colorado 大学将适合局部治疗的情况归纳为：适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展；颅外≤4 个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展［10］。如出现广泛进展，则可以根据IMPRESS 研究的结果，一线耐药进展后不再给予TKI，而是单用化疗。

IMPRESS 研究是第一项且唯一一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期全球多中心临床试验，结果在2014 年的ESMO 会议发表，71 个中心共入组265 例一线吉非替尼治疗后进展的EGFR+ 的局部晚期/ 转移性NSCLC 患者，随机接受培美曲塞/ 顺铂两药化疗联合吉非替尼或安慰剂。吉非替尼治疗组对比对照组PFS 并无显著改善（HR 0.86，95%CI 0.65~1.13，P=0.273）；中位PFS 均为5.4 个月。OS 数据暂不成熟（33% 患者死亡），初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS（HR 1.62，95%CI 1.05~2.52，P=0.029）［11］。虽然这项研究的结果是阴性的，但临床意义不容忽视，双药化疗应继续作为一线吉非替尼耐药后疾病进展患者的标准治疗。这一结果将帮助医生的日常临床实践。但是这项研究设计时并未考虑到EGFR-TKI 获得性耐药的机制及EGFR-TKI 治疗后复杂的进展模式，例如是缓慢进展、局部进展还是广泛进展等，另一个可能存在的不足之处在于进展后选择了双药化疗联合靶向药物，导致联合治疗组较单用化疗组胃肠道毒性反应发生率更高。EGFR-TKI 获得性耐药后的NSCLC 不是单一疾病，而是多种多样，采用相同的治疗方法进行处理显然是不合适的。

共识四：根据临床表现的治疗管理策略

ASPIRATION 试验中，EGFR 突变的肺癌患者应用厄洛替尼进行治疗，第一个无疾病进展生存（PFS）的节点是由RECIST 标准来定义的。第二个PFS 的节点是由医生来决定停止药物来定义的。共纳入了207 名患者，其中93 例最终还是在进展后继续进行了治疗。这部分患者第一个PFS 节点的中位数为11 个月；第二个PFS 节点为14.1 个月，意味着如果患者在进展后继续服用TKI 的话，无疾病进展生存有3.1 个月的获益［12］。这是一个非常具有个性化的决定，许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的药物，在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。改变治疗方案时，要在对药物的耐受性和患者是否有症状的基础上进行的个性化选择。

小结

2014 年，Sacher 发表文章指出在患者出现EGFR 耐药后，考虑疾病进展特点以及是否参与靶向治疗临床试验的步骤方法：①是否是具有临床意义的进展？如有进展为惰性和无症状性进展，可以继续使用TKI，并且监测疗效失败的临床证据；②进展是否为局限性？如果是脑部病灶或者局限性的临床表现的进展可以继续使用TKI 联合姑息性放疗；③是否可进行再活检？可考虑进行再活检明确耐药机制，如细胞类型的转换或者T790M 突变；④是否可以参加临床研究？强烈推荐参加；⑤化疗联合TKI 或者单用化疗［13］。但是，同一患者可能存在多种耐药机制，由于肿瘤的异质性，EGFR T790M 和MET 在不同转移部位表现也不同；重复组织活检的挑战：克服耐药的治疗策略不一定对所有耐药患者均有效；如何无创而动态精准的识别患者的耐药机制，血液循环DNA 检测有助于动态检测；如何确定检测的cut-off 值，如C-met 的检测方法和检测值；是否可以耐药后联合免疫治疗如PD-1/PD-L1 抗体，这些问题都是目前解决耐药的热点并且研究均在进行中。