肿瘤免疫治疗疗效预测，到底是玄学还是科学？丨与你同行

作者：赵行

上午八点五十九分，随着一声清脆的锣声，病房里面的红烛被点燃，在烟熏火燎中，全体医护大喊一声“吉时已到”。陈奶奶的留置针已回血，护士把已经配置好的PD-1单抗药物接入了血管，时间刚好是九点整。陈奶奶的输液垫不是医院的棉质软垫，而是她昨天在武当山求的龟蛇签，她所求一个吉时今日输液，可见签上赫然八个大字：“日上三竿，巳时初刻”！

这不是小说里面的场景，这是我能预想的免疫治疗的未来。这也不是封建迷信，这是我对增加免疫治疗疗效科学的判断。

2024年正值盛夏的时候，中南大学湘雅二医院吴芳教授团队在国际顶尖医学期刊上公布了自己关于免疫治疗与情绪压力的研究【1】，讲述了一个我们可以预想到但是缺乏科学论证的事实，即癌症患者免疫治疗中情绪压力越小，或者没有的患者免疫治疗效果更好，生存期更长。

癌症患者很容易滋生负面情绪，伴发抑郁或者焦虑，文章指出这部分有情绪压力的患者中血液皮质醇水平升高，可能对免疫系统的激活产生不良影响，从而影响疗效。

也就是说，越没心没肺的人效果越好，心情越好效果越好。宠辱不惊，闲看庭前花开花落；去留无意，坐看天边云卷云舒。这是人生的顶级心态，也是治疗的不二法宝。

图片来源：摄图网

比这更玄乎的是，免疫治疗也与我们使用药物的具体时间相关，也就是我们说的“时辰给药”。老一代人日出而作，日落而息，身体硬朗的很，其实是遵循了人体的生物钟。对于一个医生来说，我比较敏感的就是国际癌症研究机构 IARC 早就把夜班列为 2A 类的致癌物，这就是因为倒夜班破坏了人体的昼夜节律，这个节律对免疫力至关重要。

2022年12月，瑞士日内瓦大学研究团队详细揭示了免疫系统的节律性，对肿瘤的生长和免疫治疗的有效性具有极大的影响，发表在一般只刊登重大研究发现的《Nature》杂志上【2】。在肿瘤学的动物试验中，我们一般都会在小鼠皮下注射肿瘤细胞人工制造肿瘤模型，听起来些许残忍，但小鼠们真的为药物的体内试验做出了巨大贡献。研究人员惊奇的发现，肿瘤体积大小明显受接种的时间影响，凌晨接种的小鼠肿瘤体积较大，下午和晚上接种的小鼠肿瘤体积较小。随后，利用流式细胞术，研究人员评估了接种肿瘤后第14天时，小鼠肿瘤组织中免疫细胞的浸润情况。

结果显示，小鼠体内CD8+T细胞的数量依赖于肿瘤接种时间，下午接种肿瘤细胞，CD8+T细胞数量达到了峰值，而在凌晨接种，CD8+T细胞的数量则急剧减少。利用CD8+T特异性抗体耗竭CD8+T细胞后，小鼠肿瘤体积增加。这些结果说明，CD8+T细胞是节律性地发挥着抗肿瘤作用。而这个CD8+T细胞，就是我们免疫治疗中关键杀伤肿瘤细胞的主力。

该团队趁热打铁，进一步研究免疫治疗与昼夜节律的关系，相关研究成果发表在同为顶级杂志的《Cell》上【3】。他们发现在小鼠模型中，不仅是CT8+ T细胞，肿瘤里浸润的大部分免疫细胞（CD4+T细胞、NK细胞、DC细胞，这些细胞都在免疫治疗中发挥重要的作用）数量都会在晚上到达高峰，换句话说，在晚上小鼠准备开始活动时，肿瘤中免疫细胞的抗肿瘤能力最强。

而小鼠是典型的夜行性动物，昼夜节律与人类正好相反。人类患者中，可能最好能在早上接受第一剂的免疫治疗。

随后，研究人员选用了两种目前常用的免疫治疗方法——CAR-T和PD-1进行测试，两者的试验结果都显示早上使用免疫治疗能更有效的活化肿瘤中的T细胞，增强对癌细胞的杀伤作用，更加有效的控制肿瘤。

也就是说，早上起床后，不论是征服世界，还是去做牛马，我们的免疫系统都跟我们一起保持着昂扬的斗志做好了准备，这个时候使用免疫治疗可能事半功倍。现在很多患者的免疫治疗维持治疗都在门诊上的日间诊疗中心进行的，起个大早去早一点打针不失为更好的选择。

我们目前使用最多的免疫治疗药物PD-1/PD-L1单抗，其实已经研发有三十年了，投入临床使用15年，可以说，它创造了一个时代，它让很多肿瘤的五年生存率成倍提高，也让我们拥有了一种低毒的维持治疗方式，真正让恶性肿瘤转化为高血压、糖尿病那样的慢性病，通过长期吃药（目前口服PD-1制剂正在如火如荼的临床试验中）、打针来控制病情成为了可能。

但是免疫治疗始终没有回答好一个问题：优势人群的选择，我们其实不知道哪部分病人会从治疗中获益（达到长生存），哪部分病人没有效果，甚至哪部分病人会出现免疫性肺炎、心肌炎这样的严重不良事件（免疫治疗不良反应也缺乏相应的生物标志物）。就像黑盒理论中的黑盒一样，我们只能看到输入和导出黑盒的指令，黑盒里面的运转法则无可捉摸。

在目前的免疫治疗疗效预测的生物标志物中，并没有找到像靶向治疗那样针对性的靶点。

一个理想的生物标志物需要具有以下特点：

• 灵敏度高（即我说你是你就是）；
• 特异度高（即我说你不是你就不是）；
• 易于检测；
• 结果可重复性好。
  
  

这是一些最基本的要素，可是目前我们探索出的，在FDA（美国食品药品监督管理局）获批的生物标志物里面，不论是静态的指标如PD-L1表达，肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星高度不稳定（MSI-H），抑或是动态的观察，包括循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）、微小残留病灶（MRD）和肠道微生物群，似乎都不同时具备这些特质。

究其原因还是归结于人体的复杂与精妙，免疫治疗不能仅仅用PD-1/PD-L1这一通路一元论来解释。

人体的免疫系统牵涉多个器官，多种激素，各种机制调控，这是大背景下的复杂；肿瘤的微环境成分复杂，好细胞坏细胞拥挤在一起相互作用，这是小环境的复杂。

再加上肿瘤的异质性，不同部位的肿瘤分子分型不一样，且随着时间还在不断变化发展，这是地域的复杂性。这种环境让我想到了民国时期的中国，诸国列强虎视眈眈，封建主义苟延残喘，这是大环境的压力，国内军阀混战，各怀鬼胎，这是小时代下的混乱。加之国内各阶层各地域人士的不团结，所以胡适先生形容当时的中国为“大染缸”。毛主席撰文《中国社会各阶级的分析》，深刻剖析了当时中国的阶级矛盾，为以后清理这个大染缸打下了坚实的理论基础。

同样，2011 年 3 月发表在《Cell》上的肿瘤学中提纲挈领，探究本源的综述《Hallmarks of Cancer: The Next Generation》，概括了恶性肿瘤的十大特征【4】。这里三头六臂已经不能形容它的复杂特质了，简直就是十面埋伏，我们现在的药物研发也基本是围绕这十大特征来研究的。

免疫系统的不可捉摸和无法量化，使得我们谈到“免疫力”这个概念时，这个有点虚无缥缈的万能力量，就多少带点唯心主义了。

文章开始谈到的“心情”和“时辰”，这些玄而又玄的东西，现在都在更高级的检测和试验中得到了证实，未来免疫治疗还有什么神奇的疗效生物标志物，我抱有十足的期待。而对于这样的复杂性和未知性，我大胆猜测，未来人工智能大模型一定会在免疫治疗疗效预测中起到关键作用，它对于解决这种黑盒模型特别有效，未来交给机器来评判治疗方案，也不失为一件既玄学又科学的事情了。

对于普通人和患者来说，如何提高自己的免疫力是我们最关心的问题了，很多人购买了高昂的保健品付出了较大的经济代价。首先我们要学会怎么来判断自己的免疫力强弱，我在网上看到几个论调我是蛮支持的：

看感冒次数

一年内频繁感冒超过了3次，且每次病程都较长，比如超过自然病程的7天，那说明免疫力就比较差了。病毒性感冒实际上是身体的一次随堂测验，因为病毒的变异性，大部分都缺少特效药，我们吃的感冒药都是缓解上呼吸道感染相关症状的，真正战胜感冒的是我们的免疫力。

看大便

健康成年人的大便多为条状，形似香肠，表面光滑或有裂纹，两端圆润，长度和直径适中。如果你的大便又干又硬，或者稀水样，那么不是肠道的器质性病变，就是肠道菌群出问题了。肠道菌群近年来研究火热，它被证实与营养吸收、免疫功能、内分泌调节、精神健康等方面息息相关，免疫治疗疗效也被报道与肠道菌群的健康程度有关联。

看睡眠质量

刚刚上文提到的昼夜节律，其实睡眠占着更重要的作用。如果经常失眠、盗汗、多梦，毫无疑问免疫力是下降的。

经常手脚冰凉

手脚的温度代表着我们的末梢循环，或者微循环灌注，这也是侧面反应我们身体体质的一个自测指标。

​那么如何提高自己的免疫力呢，我觉得老一辈人的很多鸡汤是十分有效且实用的，虽然做起来比较难，但是理论上是绝对有效的，我截取几张老母亲发给我的聊天结果供大家参考，与君共勉。

图片来源：作者提供

参考文献

1. Zeng Y, Hu CH, Li YZ, Zhou JS, Wang SX, Liu MD, Qiu ZH, Deng C, Ma F, Xia CF, Liang F, Peng YR, Liang AX, Shi SH, Yao SJ, Liu JQ, Xiao WJ, Lin XQ, Tian XY, Zhang YZ, Tian ZY, Zou JA, Li YS, Xiao CY, Xu T, Zhang XJ, Wang XP, Liu XL, Wu F. Association between pretreatment emotional distress and immune checkpoint inhibitor response in non-small-cell lung cancer. Nat Med. 2024 Jun;30(6):1680-1688. doi: 10.1038/s41591-024-02929-4. Epub 2024 May 13. PMID: 38740994; PMCID: PMC11186781.

2. Wang C, Barnoud C, Cenerenti M, Sun M, Caffa I, Kizil B, Bill R, Liu Y, Pick R, Garnier L, Gkountidi OA, Ince LM, Holtkamp S, Fournier N, Michielin O, Speiser DE, Hugues S, Nencioni A, Pittet MJ, Jandus C, Scheiermann C. Dendritic cells direct circadian anti-tumour immune responses. Nature. 2023 Feb;614(7946):136-143. doi: 10.1038/s41586-022-05605-0. Epub 2022 Dec 5. PMID: 36470303; PMCID: PMC9891997.

3. Wang C, Zeng Q, Gül ZM, Wang S, Pick R, Cheng P, Bill R, Wu Y, Naulaerts S, Barnoud C, Hsueh PC, Moller SH, Cenerenti M, Sun M, Su Z, Jemelin S, Petrenko V, Dibner C, Hugues S, Jandus C, Li Z, Michielin O, Ho PC, Garg AD, Simonetta F, Pittet MJ, Scheiermann C. Circadian tumor infiltration and function of CD8+ T cells dictate immunotherapy efficacy. Cell. 2024 May 23;187(11):2690-2702.e17. doi: 10.1016/j.cell.2024.04.015. Epub 2024 May 8. PMID: 38723627.

4. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. PMID: 21376230.

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