ALK抑制剂比较& c2 Y# R2 k& R* a7 T+ s3 p, e
1、基本信息+ \) y6 E$ d g: e+ T1 [
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市! p8 w5 [4 V4 k' k( Q0 ?0 t$ e
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
3 x* V# E# j% \8 ^' \5 uAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
" f) C+ D* l; L/ BCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市; x, e' h' |# \& o5 N
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
G" b. Q8 ^/ [1 l7 e' `) |# rPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
) K2 T" ]5 g( `2、有效率比较
. w0 l4 w, R& ^# S9 ?& y& z药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
4 |/ C# H2 ?9 c+ vCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
; P8 z! }6 [9 L7 l8 i; R) V61%（N= 190） 9.8月* w8 \! Y; s0 f5 y) O9 Z5 p) S, {
11.2月 无
: T+ T: `8 j# lAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
& Z6 B/ k5 Z9 k4 r( K' nCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
+ W) F3 r" E- {4 BAlectinib/CH5424802 ALK阳性
: @: w4 Y7 {8 kCrizotinib耐药
$ W) b! p$ v' u/ M$ CCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
9 u! D7 k; m; m+ k) h/ H3 N54.5%（N= 47）
: g1 r# {, c, H) j59.5%（N= 37） 12月
: O, o9 }# `3 m0 o$ F>4月
+ x! k: e! b' E6 i; O( z" _) [5月 强
& A) S! K$ ^9 r* D5 |, ]0 r2 W! GPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
* r! f2 K( Y* u注：, H. F1 y: d' Z
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
. d4 D5 o N3 C! m6 t
$ N( e5 h, ^+ F3 `( c
$ V( [! g+ T( \2 y# X# r8 ^9 E; a* Y2 N+ ~1 w9 v4 H g
. K4 Q' P+ b" D' L X: U" n2 p& z8 S, E+ \" O _: r# Z! g
6 o" V6 i9 L, U
" ~$ ~5 U/ Z% c3、副作用比较
/ N8 t2 U, v% c E4 [（1）Crizotinib/克唑替尼
5 K( d2 k4 @5 x" {, h* c7 M- t在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
8 W' |2 `3 v, `. X1 ] 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
. M9 M% K" l S {临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
^$ H( u2 F) I6 l: q（2）AP26113
6 u+ w. w e" I: I* s6 v# | 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
5 }4 s: e" h( i% m 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。$ Y& H$ T; x9 b' n
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
' R* c9 B# w2 m% N7 _（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Y+ p P/ u$ s6 w- z2 u
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
4 h" S6 l ~9 \: k 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。" w+ A, {" a" U9 e
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。& n' f/ ?) }9 M0 M9 C9 v F
（4）Alectinib/CH54248029 T" H$ q8 @* e$ e6 n* D# i
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
8 o: v% A: ?8 K6 u) X( @9 d# q（5）PF-06463922
C! r0 [# D1 F2 c- e6 W3 a- t 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。2 P4 I% E6 N" p8 c5 y& }/ O
4、ALK耐药情况
) w, l" \0 Y. A0 [3 q# O
9 Q- q5 J2 ]+ O3 Y; V9 a, P$ R/ c% h9 C5 F6 L8 a N
! m" j. A" l. Y+ N
2 i0 p) B6 j1 ?! S) c& Q: t$ H' ?, V$ I A7 ]
+ s; B: Q7 O3 Q/ M
* H! y; d8 S3 N2 W/ N0 d7 ]/ m
5 F$ L& q! x Z, w9 j5、靶点比较
$ C& `) h, u5 T$ H4 K # r- y' }- n2 U5 T
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639221 H2 w+ T2 z! H- W! L
L1196M（最常见） × √ √ √ √0 ~, U4 J& f4 Y6 d5 E
G1269A（较常见） × √ √ √ √- t1 @$ y; Z9 w4 K5 X2 m w
S1206Y × √ √ √ √. b: S# z3 J' h/ V
G1202R × √ × × √
$ ]: z3 C) ]0 E2 [: d2 `) n3 ^1151Tins × × × √ √& ^* G; G* Z+ x
L1152R × √ × √ √) R+ x% \( z; G4 b( u& }5 v
C1156Y × √ √ √ √" T+ ?9 @" s9 j1 ]
F1174L √ √ √ √ √* h: G9 z* F7 M3 r( }+ f O
I1171T × √ √ × 缺数据
" ^( [$ p m5 w) OV1180L × √ √ × 缺数据
+ c0 m5 ]7 r0 N8 B4 e. @9 H8 }ROS1耐药
# Y2 `" O7 H2 ?( E2 A: JG2032R × × × √ √
h* [+ l& p# G3 X/ i* d w! k% a. S% ~+ I. v8 h' T
- w" m: [4 E" f( u6、使用顺序（仅供参考）& T+ n% q. |% w# F7 \) F% t
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
( ]/ `( C0 E# K' |9 t 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
7 _* e3 y" e& s( e9 Q' Q: U' r ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。9 S. |+ B* t" {( w: Z4 N7 p
7、小结 K; L \4 d% {$ ]
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
" j/ q* S8 e5 k; qCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
5 G/ h4 Q3 N/ {# d/ iAP26113 **** **** ** **** % p' A' }& A- S0 q2 | H2 X8 U2 W% o, s" O
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** - Q# ]. M( | s! ^; p! n
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
4 M" }6 D% X3 w% z6 I3 ePF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
2 P# J$ a( s: [4 O9 B |
显身卡
