本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 + u0 J3 I8 E, s8 w/ @) |7 Q
) r9 _ V6 \$ [, U
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明! I8 d F% ]& B! `2 r* P
1简介
; n' z6 n4 T) P/ R达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
- l4 h- c, E$ _3 z* ~1.1分子结构式! a, p$ c& k A T. E
' s4 V; X8 f4 g- ]3 {9 ^/ @9 w
1.2分子量488.0) H l# {+ R( d0 \
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
* Q# X& U" z; @% d1.4临床药形态 游离碱
0 f+ D5 `, o; g" y. K1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）! k# n: n J3 i8 C, }
2剂量和给药方法7 t# C: L/ t7 ^
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
+ o+ [# |$ T; F3 药代动力学9 \! ^7 G: q W+ x' U/ Z. T# ?
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
& b0 A: n/ Y! R+ F! M
9 v8 A- @$ G K4 z, b# B+ y: R9 F7 w" `5 V9 w" a p
: L" `6 e/ w, V: {' q9 Z1 T8 p4 非小细胞肺癌相关临床试验 d: c3 }+ z1 d7 P4 I5 j
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）' {' o7 F; S' }, \
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2* v4 |. o Q3 b* ?6 R: o
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）. j" y a8 D q2 b0 q, c$ n
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
* K0 r; L- G/ Q: P' x' e2 K3 Q（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
; W1 ^5 @; P/ n3 O- |! z* ohttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
4 p4 f$ I- T# j4 n0 ?（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
T" q9 X5 G/ Q, Uhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=140 V2 Z8 K. x. \2 ?% n+ G# j
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors3 Z, L; g- N+ z/ u; k$ A/ d9 h. R
（1期临床，已结束）
) H' w# N i0 e& T p, G7 mhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
, z v2 ?+ D: N! o5 l（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）( f4 K: h" J+ {' @3 A: c R
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 $ B- ^' R& Z E* H* N1 A& {
（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）
+ X; b7 Q e }http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
% s$ k& X% N9 A0 t5 副作用和处理
; v; v T% \$ B! E5.1 副作用9 P2 }; }" o% ?+ v- H& d: H
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。! v% A( o7 V4 |. H) r: o! p
% F& j4 {: R! B/ _5 b5 y0 j5 n# \2 d
5.2副作用处理
0 g+ I0 D( V: o3 W. T（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
, N! m0 W6 b& N+ I ^1 i注：易蒙停的使用
2 D' o9 W5 i H7 F易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
( |4 Y8 g4 q6 i9 V8 f: n若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
$ {7 @! F& }9 U; n Z" i避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
* ?$ t( w; g3 d7 M注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。, L1 x: d F3 a6 y1 D
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
1 z5 J+ U9 h: y; V' J（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。6 h5 N. i; P9 n6 m* j- I" [
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
, q/ U/ S; m: a/ S- r（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。, I/ X. @' w7 `0 k, N9 h
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。( D" D5 _2 H) K- U1 {
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
) d: `' H# _1 ~9 z! R（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。' v8 F, y. v0 C( i
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
# T* n, N% G# y8 i. t {( c4 m（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
G/ z" C0 s: y; z6 r/ z# ^（7）便秘：火龙果、杜密克等。 q0 S6 k/ {! @4 }
（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
" N+ K+ b! O! `4 r5 q' y! j9 Q5 @. G（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。% R) F( ^- G" S [' d5 N
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。& w# @# y; V7 Q) u9 t
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。
* d) U! g* w5 z（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
/ W. H9 Q. m. `; ?( w（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
/ \$ ]+ U V, V9 U5 z2 ~（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。/ h8 `% F* G! P! P' C
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。- l( m {& n$ ^3 }0 Z5 |
6药物相互作用
i' R6 B( i' t d/ |1 {" e9 U   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
: S! u8 P; J) b+ m+ j9 k0 g强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
5 b9 j( @- Q8 H) f) o" z3 I1 h" U阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
8 D/ B9 b) v4 r- Y8 K强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：2 l% o1 N4 o7 z4 ^( h
利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
) V8 r& y1 P% z, v& h) W7 临床有效率
. K% p* f; X% V         |
显身卡
