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本帖最后由 小方 于 2022-5-31 11:12 编辑 1 F5 X( O/ _8 q7 D
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一、靶点介绍
; f/ l; r ?$ e% E8 j+ ]0 c+ i, X6 [细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (Cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6) 作为有丝分裂过程重要调节因子之一,广泛地参与到细胞的衰老、凋亡、组蛋白调控等过程,并且与多种癌症的发生发展密切相关。在临床中,CDK4/6抑制剂与内分泌的联合应用日趋成熟,其联合模式主要集中在阻断细胞周期蛋白D-CDK4/6信号的上游,即阻断雌激素受体通路。 |
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共2条精彩回复,最后回复于 2022-5-24 11:29
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本帖最后由 小方 于 2022-5-31 14:29 编辑 . C2 W- ^- F% W+ J; x! Y2 h( h
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二、可用药物 * z" |" h. b2 ?1 K
人工合成抑制剂帕博西尼(PD0332991)、瑞博西尼(LEE011)和阿贝西利(LY2835219)是目前美国FDA已经批准的3种CDK4/6抑制剂。
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9 `3 V8 k) W5 V3 m) V20 世纪 90 年代初,CDK广谱抑制剂(如Flavopiridol和Dinaciclibe)的临床疗效欠佳,科学家们便开始着重开发特异性的CDK4/6抑制剂。Pfizer公司开发了口服抑制剂PD0332991,即帕博西尼。该抑制剂通过G1期阻滞、pRb的去磷酸化以及减少E2F基因表达抑制肿瘤。 X9 R' I! c# x
3 n H ]1 j1 u: ?2 ^) U瑞博西尼(Ribociclib)在表达功能性pRB蛋白的HR+/HER2–转移性乳腺癌中具有抗增殖的能力。三期临床试验MONALEESA-2证明Ribociclib与来曲唑相结合治疗HR+/HER2–晚期乳腺癌可以有效地提高无进展生存期(Progression-free survival,PFS),且该疗法目前已被美国FDA批准为一线疗法。
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$ _$ M- w: u( U6 q+ F6 d阿贝西利(Abemaciclib)结合内分泌治疗在HR+/HER2–转移性乳腺癌中的临床研究中已经进展到了三期 (NCT03155997)。最近的研究表明,Abemaciclib通过激活HIPPO信号通路诱导心肌细胞的凋亡和抑制细胞增殖,这解释了该抑制剂引发心脏副作用的分子机制,为临床上降低药物副作用提供基础。[1]
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图1 CDK4/6抑制剂的耐药机制[2] |
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