肺癌可用靶点——BTK

一、靶点介绍

  布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK) 是B细胞受体信号转导的关键介体。BTK是Tec Kinase家族的成员。该家族是一组非受体激酶，包括: BTK、BMX、RLK和ITK。[1]

7 H  s2 _8 ?" V, j  R; }; p; @图1 靶点机制[2]

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二、可用药物

" }* J# u4 }* s% H* P! g第一代BTK抑制剂：伊布替尼是全球第一个BTK抑制剂，通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的BTK的活性发挥抗癌作用。临床疗效较好，但也存在局限性，例如：BTK 靶点抑制有限，特异性不够强，存在毒性和耐药问题。
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; i- n( ]5 m# P而新型BTK抑制剂，如泽布替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼及奥布替尼，可以提高第一代BTK抑制剂的有效性和安全性。
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8 A- E  _6 p1 U% q% g% W  ]; v  {泽布替尼是第二代BTK抑制剂的典型代表，与伊布替尼相比，新一代BTK抑制剂泽布替尼靶点选择性更高，抑制更持久，其生物活性与伊布替尼相当，但毒副作用更低，不良反应少，患者受益更多。

阿卡替尼是第二代选择性不可逆BTK抑制剂，美国FDA于2017年批准其上市用于治疗套细胞淋巴瘤成年患者，并作为二线用药进入临床。阿卡替尼比伊布替尼具有更高的选择性，脱靶活性更低。除了其选择性外，阿卡替尼每日两次给药可使BTK信号随着时间的推移而被完全连续地抑制，而不会因抑制其他激酶而增加毒性作用。

& U0 s* A% O2 t替拉鲁替尼对 DLBCL、滤泡型淋巴瘤、MCL 和 CLL 细胞株均具有抗增殖作用。替拉鲁替尼已于2020年在日本获准治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤。

奥布替尼是第二代BTK抑制剂，与BTK选择性不可逆结合，诱导下游激酶失活和细胞死亡。与泽布替尼不同，奥布替尼的骨架中心为一单环，而非稠环，这一独特的结构导致奥布替尼具有高选择性、低毒性。

图1 全球已上市BTK抑制剂药物

三、参考文献

$ ^7 D  w2 a3 h' o[1]娄安琦,余俊先,程子昭,苏强.布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂与难治性套细胞淋巴瘤[J].中国临床药理学与治疗学,2021,26(06):680-686.
[2]Bond David A,Woyach Jennifer A. Targeting BTK in CLL: Beyond Ibrutinib.[J]. Current hematologic malignancy reports,2019,14(3).