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作者:张潇潇 # \9 `! x# b. k
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在昨天发布《EGFR突变靶向化疗近十年,尝试免疫治疗首战告捷》一文中,鹰版为我们讲述了母亲靶向耐药之后,毅然选择化疗联合免疫的治疗方案,并取得了初步成功的全过程。
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在文章的末尾,鹰版提到了接下来的准备借鉴NCT02501096的临床设计思路, 采用抗血管生成类靶向药仑伐替尼联合免疫O药的治疗方案。今天就让我们全面解读一下这项研究,试图解析一下鹰版为何会选用该方式为母亲治疗。 9 a; B1 Y- R3 B3 t; D0 y
7 \; ]1 t: m8 G启发鹰版的NCT02501096(Ib期/II期)是一项晚期NSCLC患者接受帕博利珠单抗(即K药)联合仑伐替尼治疗的临床试验,21位受试者中14%为初治、33%接受过一线治疗、48%接受过二线治疗、5%接受过三线及以上治疗, ORR为33.3%,DCR为80.9%,中位PFS为7.4个月。
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6 z) A0 U3 V/ a$ O4 L随后,在NCT02501096的基础之上又开展了NCT03829319(III期临床),在K药联合化疗的基础上加用仑伐替尼,13例有效数据显示ORR为69.2%,DCR为92.3%。 4 R- Q* e0 X( \3 K- Q0 E
' |, z0 v) o. K4 O两项研究对晚期NSCLC患者的疗效都颇为显著,更重要的是 安全性高,耐受性好。
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+ m" N4 e* K9 M# G抗血管生成药在抗癌中的作用6 ~& s# e( c! {. Q1 \
5 C& A! R/ ?! P4 ~. B" z免疫治疗大家相对熟悉,而此处提到的抗血管生成药是怎么一回事呢?
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提到癌,印象中总是一个可怖的大瘤子,上面缠绕着密密麻麻的血管,看着极为凶恶。事实上,肿瘤的生长发展确实离不开血管。 1 u* g9 I. l/ } w
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很多实体瘤会形成 异常的脉管系统,利用血管生成因子形成专供肿瘤的血管结构,相当于私改水管,偷偷把人体循环的营养和氧气截给肿瘤。但是改造的管道很容易出故障,肿瘤血管时不时渗漏,就会导致缺氧、pH降低,肿瘤微环境(TME)变得恶劣。
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2 X9 R# \0 ^+ b$ A0 t- o0 N. `肿瘤细胞为什么会让自身环境变差呢?这正是肿瘤的狡猾之处。因为肿瘤组织足够顽强,可以在它自己网罗的复杂脉管系统中生存下来,而人体的免疫细胞一来难以识别隐身异常血管中的肿瘤细胞,二来无法适应在恶劣的环境中与肿瘤细胞战斗,也就是说形成了免疫抑制环境。同时,恶劣的微环境延缓了肿瘤的生长速度,或者说生长不易被察觉,原理是“找到并杀伤分裂快的细胞”的化疗也对它不敏感。 X; c L4 w4 o3 w% U! ?
; F3 t. Y! v+ F6 p; I可以说,肿瘤组织就像适应了极端天气的士兵,把战场环境尽可能变恶劣是它作战的策略。8 ]$ P6 P, O% M! |4 v
# G$ y- y0 ^2 r! E% o$ b3 |8 B抗血管生成药就是针对这种策略而设计的。通过抑制血管生成因子,与肿瘤组织争夺血管的控制权,阻止它改造“战场”。目前,单用抗血管生成药的治疗效果还是不够理想,而联合免疫的却方案让人眼前一亮。
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' P; x- P! g5 J' w. |强强联合?抗血管生成+免疫治疗
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当抗血管生成药促使肿瘤脉管系统恢复正常时,免疫抑制环境也就随之解除;这边免疫检查点抑制剂又能揭穿肿瘤细胞的伪装,提升免疫细胞的战斗力。相当于一边摧毁敌人的掩体,一边脱掉敌人的迷彩服,我方的免疫系统“士兵”便能对肿瘤细胞展开反击。
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这就是抗血管生成药物联合免疫治疗的理论原理。
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, Y8 r. s# U3 F1 D2 {+ |% v3 p6 E9 Z; e此外,抗血管生成虽然是靶向药,但它并不针对肿瘤突变基因,而是针对肿瘤环境,因此和免疫治疗一样对靶点要求不高。 * H% |9 `* O5 v% {( R1 i) x
; o! _2 C1 M# F& r9 ` 而在临床试验中, “仑伐替尼+K药”这一对搭档已经进行过许多癌种中临床试验,结果证明其疗效相当显著,客观缓解率普遍在30%以上。 6 i- c" ^4 l1 y! ?; V+ q
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在肝癌中现已将仑伐替尼联合PD-1作为一线治疗方案。! j: n @9 F$ a G6 r1 I
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目前,多项抗血管药物与免疫治疗、化疗联合的临床试验还在开展中,如抗VEGFR途径的抗血管生成药贝伐珠单抗、抗VEGFR-2途径的抗血管生成药雷莫芦单抗,也在与免疫检查点抑制剂联合应用中取得了一定成果,值得我们持续关注。希望本文能延续鹰版的治疗的思路,在选择抗癌方案时给大家带来新的启发。
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