靶向药联合化疗

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对于EGFR阳性的NSCLC患者，一线上EGFR TKI早已进入治疗指南。当易瑞沙、特罗凯或阿法替尼耐药后，指南建议检测T790M突变状态，如果是T790M阴性，则进行化疗；如果同时有PD-L1强阳性，则还可以使用PD-1抑制剂。

在真实世界中，有不少患者会顾虑到化疗无效或者化疗药物难以进入血脑屏障，而想使用靶向药联合化疗方案。

两种以上药物联合可能有“协同”（1+1>2）、“加合”（1<1+1≤2）和“拮抗”（1+1<1）三种情况。

靶向药和化疗药物作用于细胞增殖周期中的不同时期。易瑞沙把敏感肿瘤细胞大量抑制在G0/G1期，培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨为周期特异性药物，主要作用于特异的细胞周期。紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨作用于G2/M期，而培美曲塞和吉西他滨主要作用于DNA合成期（S期）的细胞。铂类属于细胞周期非特异性药物，对整个增殖周期中的细胞均有杀伤作用。

培美曲塞诱导PI3K/AKT介导的细胞生长和存活，使细胞更加依赖EGFR途径，对TKI更加敏感，EGFR-TKI可能通过下调胸苷酸合成酶（TS）促进培美曲塞的细胞毒性。在不同的NSCLC细胞系中，培美曲塞与特罗凯有协同作用。

一些体外肿瘤细胞模型试验结果显示，易瑞沙联合顺铂会产生拮抗作用，易瑞沙联合培美曲塞、紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨有协同作用，易瑞沙联合吉西他滨为加合作用，阿法替尼联合紫杉醇有协同作用。

TKI一线联合化疗

INTACT1、INTACT2、TRIBUTE和TALENT等四个多中心随机对照临床研究显示易瑞沙联合含铂双药化疗并不能提高疗效。

易瑞沙和特罗凯与化疗药物的代谢途径不同，在几个联合临床试验中没有观察到药物相互作用，各自的血药浓度没有受到影响。

程颖教授和中国台湾杨畔池教授牵头JMIT研究，易瑞沙联合/不联合培美曲塞一线治疗EGFR突变晚期非鳞非小细胞肺癌的随机、对照II期临床试验（NCT01469000）。该研究显示与易瑞沙单药比较，易瑞沙联合培美曲塞将中位无进展生存期（PFS）延长4.9个月且不良反应可耐受，其中19外显子缺失亚组的PFS延长6个月，21外显子点突变亚组的PFS延长1.7个月。