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[基础知识] [文献解读]炎性乳腺癌抗HER2治疗过程中的克隆进化

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2505 0 donglei 发表于 2017-4-7 10:13:00 |

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本帖最后由 donglei 于 2017-4-7 10:13 编辑 $ v& l5 `% H& a" |+ q

4 d6 h8 ^% c$ j  s! P# d
Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine     PLoS Med IF:13.585

9 `( t7 Q9 }" j+ B! d3 g文章概述
( B2 ?/ X: u* H
1.II期开放式临床试验:HER2阳性炎性乳腺癌患者,阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨,单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序;: O; q* e! Z  ]- s: x
2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%,阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%,所有患者均存在治疗相关不良反应;. \) Q$ B7 x9 \, D9 D( }
3.与非炎性乳腺癌相比,炎性乳腺癌基因突变率升高(TP53),新抗原增加;
- R, z6 U, u0 w& s0 q9 p4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性,单药治疗前后克隆进化存在两种模式: branched evolution,shifting clonal structure  V7 p# x/ }1 G, ^2 ]) |
文章亮点
2 N. h0 o; b: s3 E% o7 V% B1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌(IBC)进行研究,一定程度上分析了非炎性乳腺癌(NIBC)与IBC之间的差异;
* L7 v$ w: C, ~6 i- i2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索;
) K/ [- E6 Y4 ~, u3.临床试验+基因组分析,结合临床信息从分子水平解析IBC特征;+ s4 {6 L: u! n2 x. k1 ]8 Q8 ]
4.治疗前后节点取样,探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程1 A" p4 G0 q  F% Z
1.研究背景. N$ L& h& y$ d: y( d
1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型,总体发病率约占乳腺癌的1~6%;8 M% f# E$ y# \; X  N  [
2.前期报道中,IBC突变频谱与NIBC相比有所不同,但整体景观仍未可知;
" ?7 Q1 g9 C- G# w2 s" U3.一些临床试验中,已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益(BIBW 2992,LUX-Breast 1)。. E. k( P4 L) b- z/ a
2. 试验设计
% n9 O9 M5 e, B+ Z# W研究流程( l3 Y: [, X0 e! H. P* O
图片1.png
4 [  e2 Z0 N/ f8 d8 L& E4 u2 t! ]8 p1.26名患者接受阿法替尼单药治疗(Part A);疾病进展后,10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗(Part B); k* k# I  M+ ^2 d' ]8 h! w
2.22名患者拥有治疗前组织样本,13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
5 w# O% s3 f, F, e; ^7 ^9 D  F  p3. 试验结果分析
5 H6 t8 r3 U& D* c* A患者临床获益比较
, u$ G+ v% J. ]  z8 G 图片2.png
1 }7 J9 d  W$ Y# V  H/ O4 v2 q; Z1.单药治疗临床获益率35%,PFS中值110.5 days;26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%(0/7)、47%(9/19),PFS中值分别为64 days、151 days+ H) n( f4 L1 D5 x( v
2.联合治疗临床获益率20%,PFS中值106.0 days;10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%(2/4)、0%(0/6)
/ Q+ n; o) g0 O: J. n不良反应汇总
. U. l1 p+ d0 p  I  l' m$ E" n 图片3.png $ X, n! [, n7 o4 o
1.无论是单药治疗还是联合治疗,不良反应率均达到100%
, E3 D( p- e# W0 r& `% r4 x# n2.3级以上不良反应率偏高(38%、70%)
0 H! Q9 L0 ^  R3 b: U3.单药治疗过程中,最常见不良反应及3级以上均为腹泻;联合治疗过程中,最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻,最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
$ w& L/ U- k) @- Z% }$ A/ _4. HER2阳性IBC突变频谱分析
8 U) x8 @  \3 \; e+ v# X- ^( g22名患者疗前样本突变频谱分析
" |" Y  I8 ~# V$ T 图片4.png
. w# c; l, r; P+ G9 `1.平均突变数:134.5(30–468),最常见突变基因为TP53(86.4% ,19/22)* h2 L: G& y3 W, e+ a) r
2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高# i8 u5 y6 m* ]' U4 G# \
3.ERBB2扩增率并非100%,可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成
2 m# m! e1 O2 f" m* c. \ 图片5.png
% l9 O4 t6 |0 K8 ]2 O1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域,及12个常见缺失区域
. d2 Q/ q: w2 E- V2.与NIBC相比,IBC非同义突变率上升,新抗原增加,TP53突变率上升
- z. E5 Q* n# D2 d5. 治疗过程中的克隆进化分析; T$ q9 r+ A+ _4 }2 l+ @6 ^
13对配对组织样本基因组分析# o) r0 ]- f. V
图片6.png 1 Z( E/ ]- Z( N4 X/ R  q" M" k0 u  Y
1.疗后13组织样本平均突变数181.4 (50–505),其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有) v, M9 |3 M6 ~
2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性;分级群聚结果显示,肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
: @: s% E1 ^% l6 |两种克隆进化模式2 }8 Z* O& B/ n: |
图片7.png
; e. q* s; `; k6 I# w; U- x2 zT1:疗前节点样本   T2:疗后节点样本     CCF:cancer cell fraction     Clonal cluster::T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群(图中数字1代表,其余均为Subclonal cluster)
% `9 X& t" m+ I  ?0 A" g1.除主克隆外,亚克隆分别为两节点组织特有8 X  P. v0 L, V/ R+ |5 u# r9 t
2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有,仅CCF在治疗过程中有升高或降低7 P9 x: \" `0 w
6. 讨论
% P7 I8 Q5 i! g$ D3 B0 m7 [1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
8 n0 H  O* V3 X2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷,与NIBC相比,TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征, ~2 P/ S  z9 ~* b
3.该研究中,治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆,表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向* v1 \0 V1 c' l1 O6 y. _1 |
转自吉因加科技微信订阅号# a, m8 v  a1 k; M- c4 F  I

" {# L/ h' |' \7 H0 L/ b( j

20170319-文献30: Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Posi.pdf

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