KRAS(G12C) 抑制剂疗效的分子决定因素KRASG12C-突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的特征仍然很差。在这里，我们报告了迄今为止来自2期CodeBreaK 100和3期CodeBreaK 200研究的sotorasib临床疗效生物标志物的最大综合分析之一。我们揭示了与多西他赛相比，sotorasib活性和相对益处的差异KRASG12C-突变的NSCLC共突变亚群和转录亚型。我们还确定了低表达TTF1和KEAP1共突变/NRF2活化是sotorasib抗肿瘤功效和不良预后特征的主要决定因素。探索性分析突出了潜在的肿瘤细胞外部因素对sotorasib抗肿瘤活性的贡献，并表明早期治疗清除KRASG12C-循环肿瘤DNA可以改进临床反应预测算法。我们的研究结果推进了对患有KRASG12C-突变的NSCLC，并通过合理应用的治疗组合建立患者分层和治疗强化选择的框架。
主突变的
KRAS基因是非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC; 25-30%) 中最常见的致癌驱动事件。
1,
2。
KRAS突变主要导致第12位KRAS(G12C) 的甘氨酸到半胱氨酸取代，约占肺腺癌的13-17%。
1,
3,
4,
5大约10% 的NSCLC
6。在与GDP结合的KRAS(G12C) 的开关2区域中发现了一个隐蔽的变构口袋，为鉴定铺平了道路，KRAS(G12C) 的非活性状态选择性共价抑制剂的临床开发和监管批准，彻底改变了
KRASG12C-突变的NSCLC
7,
8。
GDP结合和/或GTP结合KRAS(G12C) 的抑制剂处于临床开发的不同阶段
7,
9,
10,
11,
12。Sotorasib是一种一流的小分子，特异性和不可逆地抑制KRAS(G12C) 蛋白，发挥选择性抗肿瘤活性
5。Sotorasib已在50多个国家加速或全面批准患有
KRASG12C-根据2期全球CodeBreaK 100 (CB100) 试验接受一种或多种先前全身治疗的突变局部晚期或转移性NSCLC
13,
14,
15。3期CodeBreaK 200 (CB200) 研究证明了sotorasib与多西他赛在先前治疗的晚期NSCLC患者中的临床疗效和耐受性
16。KRAS(G12C) 抑制剂adagrasib也被批准用于先前治疗的晚期患者。
KRASG12C-突变的NSCLC
17,
18。尽管取得了显著的进展，但KRAS(G12C) 的临床结果存在相当大的患者间差异抑制剂和缺乏经过验证的生物标志物，这些生物标志物可以稳健地识别可能从单一疗法获得长期益处的患者，而不是表现出早期疾病进展并可能受益于强化的联合治疗策略的患者。
非活性状态选择性KRAS(G12C) 抑制剂的疗效可能由于原发性不敏感或适应性或获得性耐药的出现而降低
19,
20,
21。据报道，在基线检测到的共同发生的基因组改变会影响对多种全身疗法的反应，包括KRAS(G12C) 抑制剂
22,
23。在携带致病性共突变的患者中
KEAP1,
SMARCA4和
CDKN2A先前报道了sotorasib或adagrasib的肿瘤抑制基因，早期疾病进展和不良临床结局
24。由于通过野生型 (WT) KRAS增加的RTK驱动和反馈途径再激活而导致的新KRAS(G12C) 的合成和GTP加载引起的适应性抗性，NRAS或HRAS也会损害KRAS(G12C) 抑制剂的活性
25,
26。此外，据报道，肿瘤细胞外在因素，包括先天性和适应性宿主免疫反应以及肿瘤微环境 (TME) 的重塑，可以调节对KRAS消除或抑制的反应。
27,
28。最后，在最初的反应后，确定了对KRAS(G12C) 抑制的获得性抗性的不同且经常发生的机制，包括在
RASRtk-ras-mapk途径的基因或其他组件，以及谱系转换
19,
21,
29。鉴于个体对KRAS(G12C) 抑制剂反应的异质性，提高对反应和耐药性的分子决定因素的理解以及临床上可行的生物标志物的开发构成了关键的未满足的需求，以告知个体治疗决策并指导联合治疗的临床开发
KRASG12C-突变的晚期非小细胞肺癌。
在这里，我们对基线基因组和转录组生物标志物数据以及来自CB100和CB200数据集的循环肿瘤DNA (ctDNA) 的治疗动态变化进行了全面的综合分析。共同代表迄今为止在任何KRAS(G12C) 抑制剂的临床试验中前瞻性治疗的NSCLC患者的最大队列之一。
结果患者队列和生物标志物分析数据集包括317名先前治疗过的晚期生物标志物可评估患者
KRASG12C-参加CB200和112名接受CB100治疗的生物标志物可评估患者的突变NSCLC (图。
1)。在两项研究中，生物标志物可评估人群的临床结局与意向治疗 (ITT) 人群相似 (扩展数据表
1)。总体而言，两项研究之间的临床协变量平衡良好，尽管注意到一些小的但显着的差异 (扩展数据表
2)。
使用tempuxt测定分析基线组织样品 (新鲜/存档)，其组合648基因靶向DNA测序组和全转录组RNA。通过当地的护理标准测试评估PD-L1蛋白水平。使用血浆NGS: 分辨率ctDx肺测定 (23个基因) 评估治疗前和治疗后样品。
sotorasib功效的基因组相关性共同发生的基因组改变引入了生物异质性
KRASG12C-突变的NSCLC，可能会影响对全身治疗的反应，包括KRAS(G12C) 抑制剂
13,
18,
22,
24,
30,
31。因此，我们询问了研究和治疗臂中基因突变状态的相互作用 (
n = 312) 与临床结果。最常见的共突变基因是
TP53(38.46%),
STK11(34.29%),
CDKN2A(18.27%),
自动取款机(16.35%),
KEAP1(15.71%) 和
LRP1B(10.58%) (图。
2a和扩展数据表
3)，这与之前的前瞻性和回顾性研究报告基本一致。
a,在基线 (CB100 + CB200索托拉西布和多西紫杉醇臂) 时，具有可用组织NGS数据的患者的改变 (基于OncoKB，SnpEff和FATHMM指定的致病性或潜在致病性)。行表示具有报告的改变 (短变体、拷贝数变体 (增加或丢失) 、插入、缺失或融合) 的基因，其基于流行率进行分类。值得注意的是，来自CB200的10名患者 (两项CodeBreaK研究中3.2% 的患者)KRASG12C通过回顾性组织NGS。然而，据报道，10名患者中有8名KRASG12C血浆ctDNA测定阳性。组织异质性和样品质量可能是造成这种不一致的原因。所有患者，包括缺乏KRASG12C通过回顾性进行的组织NGS检测，具有前瞻性中心实验室确认KRASG12C在组织中使用预定义的诊断伴随测定 (krasrgqpcr试剂盒 (Qiagen))。因此，这些患者被包括在分析中。b,森林图显示了在基于特定基因组改变分组的CB200患者中，索托拉西布与多西他赛治疗相比的进展风险 (HR (95% CI))。FDR-调整，双面P记录了Cox比例风险模型中arm和基因改变之间相互作用的值。c,d,PFS的kaplan-meier曲线根据自动取款机用sotorasib或多西他赛 (CB200) 治疗的患者的突变状态。e,PFS的kaplan-meier曲线根据自动取款机来自组合数据集的用sotorasib治疗的患者的突变状态。f,g,PFS的kaplan-meier曲线 (f) 或操作系统 (g) 根据KEAP1在组合数据集中接受sotorasib治疗的患者的突变状态。CNV，拷贝数变异; MUT，突变体; NE，不可估计。
在CB200中，与多西他赛相比，Sotorasib在大多数共同改变定义的患者亚组中倾向于增加无进展生存期 (PFS) (图。
2b)。在生物标志物相互作用的治疗分析中，测试所有报告的具有足够患病率的基因组改变 (
方法),
自动取款机状态是唯一与各研究组PFS获益差异相关的基因组生物标志物 (相互作用
P = 0.009; 错误发现率 (FDR)-已调整
P = 0.092; 图。
2c)。具体来说，患者
自动取款机重量sotorasib与多西他赛相比，NSCLC的PFS明显更长 (中位PFS (mPFS) 分别为5.72个月和4.01个月；
P = 0.0026; 对数秩检验)，而患有
自动取款机MUT多西他赛与索托拉西布相比，NSCLC的PFS在数值上有所改善 (mPFS，8.25个月和4.17个月；
P = 0.13; 对数秩检验; 图。
2d)。患者
自动取款机重量sotorasib与多西他赛相比，NSCLC明显更有可能表现出长期获益 (pfs ≥ ≥ 6个月) 与早期疾病进展 (pfs ≤ ≤ 3个月) (
P = 0.0197; 逻辑回归; 扩展数据图。
1a)。在CB100/CB200联合数据集中的205名接受sotorasib治疗的患者中，
自动取款机共突变与显著较短的PFS相关 (mPFS；
自动取款机MUT与
自动取款机重量,
P = 0.032; 对数秩检验; 图。
2e); 在个别研究中观察到一致的趋势 (图。
2c、左面板和扩展数据图。
1b)。sotorasib的总生存期 (OS) 不受致病性的影响
自动取款机突变 (扩展数据图。
1c)。
KEAP1突变状态不能预测sotorasib与多西他赛在CB200中的差异PFS获益 (相互作用
P = 0.2; FDR-已调整
P = 0.51)。患者
KEAP1-突变的NSCLC的PFS明显较短 (
P = 0.028，对数秩检验。
2f) 和操作系统 (
P = 0.00054，对数秩检验; 图。
2g) 与sotorasib相比，那些轴承
KEAP1重量合并数据集中的肿瘤，在各个研究中具有一致的趋势 (扩展数据图。
1d,e)。因此，患者
KEAP1重量与那些患有sotorasib的患者相比，NSCLC更可能表现出长期益处，而不是早期疾病进展
KEAP1MUT肿瘤 (
P = 0.0125，逻辑回归; 扩展数据图。
1f)。
根据以前的报告
24,我们评估了共同改变的潜在影响
SMARCA4和
STK11。在合并的数据集和CB200中，
SMARCA4与sotorasib或多西他赛的PFS或OS无显著差异相关，尽管患者
SMARCA4MUT肿瘤更频繁地显示早期疾病进展 (扩展数据图。
1g)。当单独分析研究时，有一个不一致的相互作用
STK11临床结果的改变 (扩展数据图。
2a-c)。在CB200中，致病性
STK11sotorasib和多西他赛组的改变与显著较短的PFS和OS相关 (扩展数据图。
2a,b)，支持不良的预后作用。相比之下，在sotorasib治疗的CB100患者中，PFS或OS没有显著差异。
STK11MUT与
STK11重量非小细胞肺癌 (扩展数据图。
2c)。这些结论在仅限于患有
STK11MUT/
KEAP1重量肿瘤 (扩展数据图。
2d)。因此，额外的生物修饰剂可能解释了患者对sotorasib和其他KRAS(G12C) 抑制剂的异质性临床反应。
KRASG12C-突变的NSCLC
STK11共突变。
因为单独的共突变谱可能不能完全捕捉到
KRAS-突变的NSCLC，转录景观
KRASG12C-检查了突变的NSCLC及其对sotorasib临床结果的影响。基于无偏、非负矩阵分解的
KRAS突变的NSCLC先前确定了三种强大且可重复的转录亚型，称为KP，KL和KC，基于不同的共同发生的基因组改变富集模式
30。KP肿瘤的关键特征包括间充质基因特征的富集，频繁
TP53共同改变和典型的 “热” T细胞发炎的TME，具有高水平的肿瘤细胞程序性死亡配体1 (PD-L1) 表达。KL肿瘤的特征是频繁失活
STK11基因组改变和/或功能性LKB1失活，一种 “冷” CD8-positive T细胞耗尽的TME，肿瘤细胞PD-L1表达水平低，
KEAP1与核因子红细胞2相关因子2 (NRF2) 途径激活证据的共同改变。KC肿瘤的突出特征包括甲状腺转录因子1 (TTF-1) 表达降低，粘液性分化频繁，部分病例中NRF2途径激活的证据以及双等位基因的富集
CDKN2A/CDKN2B损失事件
30,
32。在234名患者的综合数据集中
KRASG12C-突变的NSCLC和可用的基线肿瘤RNA测序 (rna-seq) 数据，KP/KL/KC亚型分别占肿瘤的42.3%，35.0% 和22.6% (图。
3a和扩展数据图。
3a)，与他们之前报告的不同数据集的流行率一致
30,
33。KP/KL/KC亚型表现出预期的共突变富集模式，KC肿瘤表达
NKX2.1/TTF1mRNA (图。
3a,扩展数据图。
3b,c和扩展数据表
4)。
a、转录亚型 (KC、KL和KP) 的患病率和TTF1具有可用rna-seq数据 (CB100 + cb200sotorasib和多西他赛臂) 的患者的表达状态 (在KC/KL/KP内)。箱形图定义最大值 (第三个四分位数处的框的顶部)，最小值 (第一个四分位数处的框的底部)，中心，晶须 (上晶须延伸到第一和第三四分位数的1.5 × 四分位数范围内的最低值和最高值) 和百分位数。b用sotorasib或多西他赛 (CB200) 治疗的KC，KL和KP肿瘤类型患者的PFS的kaplan-meier曲线。FDR-调整Psotorasib和多西他赛在KC/KL/KP亚型中的PFS差异的事后时序检验值分别为0.56、0.03和0.50。c,d,PFS的kaplan-meier曲线 (c) 或操作系统 (d) 在组合数据集中使用sotorasib治疗的患者的KC、KL和KP肿瘤类型。e,f,PFS的kaplan-meier曲线 (e) 或操作系统 (f) 根据TTF1在组合数据集中用sotorasib治疗的患者中的 (高与低) mRNA表达。g,ORR (% (95% 可信区间))TTF1在组合数据集中用sotorasib治疗的患者中的 (高与低) mRNA表达。或和未调整的，双面P显示了值 (Fisher精确检验)。FPKQ，每千碱基每百万读段片段，分位数归一化; NE，不可估计。
我们评估了sotorasib与多西他赛相比在CB200中的KP/KL/KC转录亚型中的功效，并观察到抗肿瘤活性的亚型依赖性差异。PFS与转录亚型和治疗相互作用的Cox比例风险模型表明，亚型的独立作用 (
P = 0.008) 比与治疗的相互作用更重要 (
P = 0.28)。KL肿瘤患者 (占接受sotorasib的CB200患者的27%) 与多西他赛相比，sotorasib的mPFS有所改善 (mPFS，5.85个月和2.69个月; FDR校正
P = 0.011; 对数秩检验; 危险比 (HR)，0.4；
P = 0.07; 图。
3b)。相反，在KP和KC亚组中，在sotorasib治疗和多西他赛治疗的患者之间未观察到PFS的显着差异。在患有KP肿瘤的患者中，两种治疗均导致数值上更长但相似的PFS (mPFS，7.75个月和7.16个月；
P = 0.33)，而在KC亚组中观察到sotorasib或多西他赛的PFS较短 (mPFS，3.94个月和3.02个月；
P = 0.56)。治疗组之间在OS方面没有检测到显著的亚组特异性差异 (扩展数据图。
3d)。
接下来，我们比较了sotorasib在组合数据集中的KP/KL/KC转录亚型中的功效。与CB200一致，sotorasib的PFS在KP/KL/KC亚型之间差异很大，并且在KC肿瘤患者中较短 (mPFS，2.92 (KC)，8.11 (KL) 和7.75 (KP) 个月；
P = 0.016; 对数秩检验; 图。
3c)。该患者组进一步倾向于早期疾病进展与sotorasib的长期获益 (扩展数据图。
3e)。OS在不同亚型之间有明显差异，在KC肿瘤患者中明显减少 (中位OS (mOS)，5.82 (KC)，16.62 (KL) 和16.0 (KP) 个月；
P = 3.5 × 10− 5；对数秩检验)，与具有KL (HR (95% 置信区间 (CI)，2.4 (1.4-4.4))，FDR-已调整
P = 2.7 × 10− 3) 或KP (2.9 (1.7-4.9)，FDR调整
P = 1.6 × 10− 4) 非小细胞肺癌 (图。
3d)。
由于大部分KC NSCLC表达低水平的TTF-1，我们进一步评估了TTF-1表达是否可以更精确地区分sotorasib的临床结局。
30。我们把肿瘤分成
TTF1-高 (
TTF1高) 和
TTF1-低 (
TTF1低) 基于
NKX2.1/TTF1mRNA表达。在合并的数据集中，17.5% 的
KRASG12C-突变的NSCLC被分类为
TTF1低(扩展数据图。
3c)，与之前报道的TTF-1-negative流行率一致
KRASG12C-通过免疫组织化学 (IHC) 突变的NSCLC (〜15%)
34。接受sotorasib轴承治疗的患者
TTF1低肿瘤表现出明显较短的PFS (mPFS，2.76个月 (
TTF1低) 与8.11个月 (
TTF1高);
P = 2.9 × 10− 9对数秩检验; HR (95% CI)，0.23 (0.14-0.4)) 和OS (mOS，4.47个月 (
TTF1低) 与16个月 (
TTF1高);
P = 2.7 × 10− 8；HR (95% CI)，0.26 (0.15-0.43)) 和明显较低的客观缓解率 (ORR) (4.17% 对42.1%；
P = 0.000151; Fisher精确检验; 与接受sotorasib治疗的患者相比，优势比 (OR) (95% CI，16.55 (2.52-701.28))
TTF1高肿瘤 (图。
3e-g)。的不利影响
TTF1低当分析仅限于KC肿瘤时，观察到状态 (扩展数据图。
3f,g)。尽管在CB200中，TTF1状态不能预测sotorasib与多西他赛的获益，但
TTF1高sotorasib与多西他赛相比，肿瘤的PFS有所改善 (mPFS分别为7.26个月和4.83个月; HR (95% CI)，0.62 (0.36-1.07); Tukey调整
P = 0.11,
z-测试; 扩展数据图。
3h,i)。这些结果表明，TTF-1状态代表了sotorasib疗效的强大且临床上可处理的决定因素。
因为
KEAP1改变与较差的临床结果相关，我们检查了是否激活了一个NRF2-driven的转录程序，可以同时捕获
KEAP1/NFE2L2/CUL3-突变和WT肿瘤的一个子集可能影响sotorasib的临床疗效。为此，我们使用了先前验证的基因表达签名
35。在具有可用rna-seq数据的组合数据集中，21.8% 的肿瘤被分类为NRF2高和78.2% 作为NRF2低(图。
4a)。NRF2分数的显着差异高在不同的共突变定义的队列中观察到肿瘤 (扩展数据图。
4a)。与KEAP1作为NRF2稳定性的调节剂的作用一致，78.8% (26/33) 的
KRASG12C-突变的NSCLC
KEAP1共同改变是NRF2高。NRF2高22.9% (11/48) 和9.1% (12/132) 的状态进一步记录
STK11MUT/KEAP1重量和
STK11重量/KEAP1重量肿瘤，分别。NRF2的患病率高肿瘤在KP/KL/KC亚组之间差异很大 (分别为1.0%，32.9% 和43.4%；
P = 3.3 × 10− 13费舍尔精确检验; 扩展数据图。
4b)，与之前的报告一致
30,以及之间
TTF1高和
TTF1低肿瘤 (分别为16.1% 和48.8%；
P = 3.212 × 10− 5；费舍尔精确检验)。
与先前将NRF2激活与侵袭性NSCLC联系起来的报道一致
35NRF2患者高与携带NRF2的肿瘤相比，sotorasib的肿瘤表现出明显更短的PFS低合并数据集中的肿瘤 (mPFS，2.73个月和7.75个月；
P = 0.0016; 对数秩检验; 图。
4b)，在个别研究中观察到趋势 (扩展数据图。
4c)。携带NRF2的患者的OS明显缩短高肿瘤 (mOS，NRF2高6.05 月与NRF2低16.0个月；
P = 3 × 10− 4无花果。
4c)。这些结果与最近的一项研究一致，该研究报告了adagrasib在NRF2患者中的临床结局较差。高KRYSTAL-1试验中的肿瘤
36。在NRF2患者中低
KRASG12C-突变的NSCLC，与CB200中的多西他赛相比，sotorasib导致PFS改善 (mPFS，6.24个月对4.47个月；
P = 0.015; 对数秩检验; 扩展数据图。
4d)，尽管NRF2低不能预测差异PFS获益 (治疗与生物标志物相互作用分析; FDR校正
P = 0.7)。在NRF2患者的两个治疗组之间没有观察到PFS的差异高肿瘤 (扩展数据图。
4d)。在任一NRF2中，治疗组之间的OS没有差异低或NRF2高肿瘤。
a具有可用rna-seq数据 (CB100 + CB200 sotorasib和多西他赛臂) 的患者的NRF2激活状态的患病率。b,c,PFS的kaplan-meier曲线 (b) 或操作系统 (c) 基于组合数据集中使用sotorasib治疗的患者的NRF2 (高与低) 激活状态。d,e,PFS的kaplan-meier曲线 (d) 或操作系统 (e) 基于TTF1组合数据集中用sotorasib治疗的患者的 (高对低) mRNA表达和NRF2 (高对低) 活化状态。NE，不可估量。
最后，我们检查了TTF-1和NRF2状态的整合是否会进一步改善sotorasib在组合数据集中临床结果的分层。值得注意的是，综合分析产生了三组具有明显不同的临床轨迹。低
TTF1表达是预后不良组的标志，无论NRF2状态如何 (mPFS (95% CI)，2.76 (1.41-3.12) 个月；
TTF1低无花果。
4d；mOS (95% 可信区间)，4.47 (3.15-7.92) 个月；
TTF1低无花果。
4e)。在患者中
TTF1高肿瘤，NRF2低状态确定了一组 (占整个人群的70.3%) 具有延长的PFS (mPFS (95% CI)，8.31 (5.72-11.04) 个月) 和OS (mOS，(95% CI)，16.62 (12.48-不可估计) 个月) 和索托拉西布。患者
TTF1高; NRF2高肿瘤 (13.1%) 表现出中等PFS (mPFS (95% CI)，4.07 (1.41-9.99) 个月) 和OS (mOS (95% CI)，9.49 (4.07-13.96) 个月)。因此，TTF-1表达和NRF2激活状态都代表了sotorasib疗效的主要决定因素，可以对晚期患者进行分层。
KRASG12C-突变的NSCLC分为具有不同临床结果的组。在基于rna-seq (高/低) 和IHC (阳性/阴性) 的TTF-1状态的一致性评估中，有来自两种模式的可用数据的27名患者的亚组，八个肿瘤中的六个
TTF1低Rna-seq被IHC证实是TTF-1-negative的，而19个肿瘤中有16个被认为是
TTF1高通过rna-seq进行IHC TTF-1-positive (OR (95% CI)，13.81 (1.58-207.07)；
P = 0.006; Fisher精确检验)。根据rna-seq和IHC确定的TTF-1状态之间存在总体一致性，这与先前的研究报告的IHC TTF-1表达与RNA表达之间的强相关性一致
37。
因为先天性和适应性宿主免疫反应都可能有助于KRAS(G12C) 抑制剂的抗肿瘤功效
5,我们调查了sotorasib疗效的潜在肿瘤细胞外在决定因素。在低、中或高PD-L1-expressing肿瘤患者中，与多西他赛相比，索托拉西布活性和PFS获益一致 (图。
5a)。与先前报道的LKB1失活作为冷TME驱动因素的作用一致
KRAS-突变的NSCLC
22,KL的较高比例或
STK11-突变的肿瘤具有PD-L1的肿瘤比例评分 (TPS) < 1%，而KP或
TP53-突变的肿瘤有PD-L1 ≥ 50% (扩展数据图。
5a)。然后，我们探讨了PD-L1表达对转录亚型内的PFS的影响。虽然PD-L1状态似乎不影响KC/KP肿瘤患者的PFS，PD-L1 tps < 1% 与PD-L1 tps ≥ 1% KL肿瘤患者的PFS有数值改善 (mPFS，8.34个月和3.14个月; 扩展数据图。
5b)。最后，我们检查了sotorasib的结果是否与先前从整合的泛癌症大规模免疫基因组学分析中确定的肿瘤免疫亚群不同。
38。在具有可用rna-seq数据的组合数据集中，最普遍的免疫亚型是 “炎症” (23.4%) 和 “干扰素-γ (ifn γ)-优势” (21.4%)。其次是 “转化生长因子-β (tgf β)-主导” (19.3%)，“淋巴细胞耗尽” (18.6%)，“伤口愈合” (12.4%) 和 “免疫安静” (4.8%) (图。
5b)。我们观察到PD-L1 tps < 1% 的肿瘤中炎性和免疫安静亚型的富集，而ifn γ 占优势的肿瘤类型在PD-L1-expressing肿瘤中过度表达 (
P = 0.0004; 费舍尔精确检验; 扩展数据图。
5c)，与ifn γ 在肿瘤PD-L1上调中的作用一致 (参考文献。
39)。sotorasib的PFS和OS在合并数据集和个体研究中具有不同肿瘤免疫亚型的患者之间存在显着差异，炎症亚型始终表现出最佳临床结果 (mPFS，9.99个月; mOS，17.54个月)，ifn γ 主导和伤口愈合亚型表现出最差的临床结果 (mPFS，4.14个月和3.61个月；mOS，分别为6.64个月和7.43个月) (图。
5c,d和扩展数据图。
5d)。Ifn γ 优势亚型的患者倾向于早期疾病进展与长期获益，而炎症亚型倾向于索托拉西布治疗的长期获益 (扩展数据图。
5e)。在患有炎症性肿瘤的患者中，我们观察到PD-L1 tps < 1% 的患者 (mPFS，16.3个月) 与PD-L1 tps ≥ 1% 的肿瘤 (mPFS，5.29个月) 相比，具有更高的PFS (扩展数据图。
5f)。总之，结果突出了不同免疫表型的不同结果，并进一步确定了可能受益于sotorasib治疗的PD-L1低但发炎的肿瘤。
a,森林图显示了在基于肿瘤细胞PD-L1表达分组的CB200患者中，sotorasib与多西他赛治疗进展的风险。双面PPD-L1水平HRs的值 (Cox比例风险模型) 经FDR调整。b,饼图指示来自组合数据集的用sotorasib治疗的患者中特定肿瘤免疫亚型 (Thorsson免疫表型) 的患病率。c,d,PFS的kaplan-meier曲线 (c) 或操作系统 (d) 基于组合数据集中使用sotorasib治疗的患者的特定肿瘤免疫亚型。NE，不可估量。
响应和抗性中的ctDNA动力学在探索了关键基线分子特征与sotorasib功效之间的关联之后，我们评估了抗肿瘤活性的动态治疗中生物标志物的潜在效用。在晚期NSCLC和其他肿瘤类型的靶向治疗的多项研究中，ctDNA的纵向监测可能提供治疗反应的早期读数，在放射学进展之前预测适应性或获得性耐药的出现并产生预后信息
40,
41,
42,
43。在基线的CB200中，
KRASG12Csotorasib组的ctDNA检测为82.5%，而多西他赛组为73.7%，这与先前从
KRASG12C-突变的NSCLC
42,
43。在可检测到的患者中
KRASG12C在基线突变，用sotorasib治疗导致更快速的减少
KRASG12C相对于多西他赛的变异等位基因频率 (VAF)，与放射学反应时间较短一致，并且早在治疗开始后1周就很明显 (图。
6a)
16。清除
KRASG12CctDNA在sotorasib组中发生更快，在第2周期/第1天时间点，43% 的sotorasib治疗患者达到了ctDNA，而接受多西他赛治疗的患者为14% (图。
6b)。在两个治疗组中，患者可检测到
KRASG12C治疗期间ctDNA表现出增加的疾病进展或死亡的危险和更差的PFS相比，那些
KRASG12C第1-4个周期的ctDNA清除率 (图。
6c-f和扩展数据图。
6a,b)。值得注意的是，
KRASG12C在第1周期/第8天用sotorasib治疗观察到ctDNA阴性 (图。
6d) 与PFS改善相关 (mPFS，7.26个月和4.01个月；
P = 0.0067; 对数秩检验)。总体而言，在可检测到的患者中，进展或死亡的风险在数值上有更高的趋势。
KRASG12C在较晚的时间点的ctDNA，与肿瘤细胞持久性和适应性/获得性抗性的可能出现一致。相反，无法检测到
KRASG12C在较晚的时间点的ctDNA可能反映了持续的分子反应，并可能表明长期的临床益处。值得注意的是，清除
KRASG12C第2周期/第1天的ctDNA与sotorasib的PFS显着延长相关，即使在患有
TTF1高肿瘤，突出了与临床结果的基线分子决定因素联合评估时，治疗中生物标志物的潜在额外预测效用 (图。
6g)。
a,纵向建模，以描绘KRASG12Csotorasib治疗的患者与多西他赛治疗的患者在不同时间点的VAF (LSM估计值 (95% CI))x-轴。FDR-调整，双面P显示了来自线性混合模型的每个时间点的sotorasib和多西他赛之间的差异值。b,纵向建模，以描绘KRASG12C在不同时间点，用sotorasib治疗的具有可检测的ctDNA的患者与用多西他赛治疗的患者的检测状态 (% (95% CI))。FDR-调整，双面P显示了每个治疗组的基线后访视和基线访视之间的差异的值 (McNemar检验)。c,PFS依赖于KRASG12C检测状态 (HR用于KRASG12C状态 (95% CI))，来自按治疗组分层的Cox比例风险模型。误差条的中心是HR。双面P值进行了FDR调整。d-g,可检测与不可检测患者PFS的kaplan-meier曲线KRASG12C在C1D8 (d) 、C2D1 (e和f) 或TTF-1高 (+) 索托拉西布患者在C2D1 (g)。h,Oncoprint从组合的数据集和饼图描绘了sotorasib治疗的患者进展中的致病性获得性变异，显示了感兴趣的途径之间的变异分布。oncoprint行指示具有报告的改变 (短变体、拷贝数变体 (增加或丢失) 、插入、缺失或融合) 的基因，基于流行率分类。C，周期; CNV，拷贝数变异; D，日; LSM，最小二乘均值; NE，不可估计; SFU，安全性随访。
最后，我们在放射学疾病进展时获得的ctDNA中表征了对sotorasib获得性抗性的候选基因组机制。在合并的数据集中，按照实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1版，在独立和研究者评估中，在最早进展日期之前 ≥ 1个月收集进展时的血浆样品。在放射学进展时可检测到ctDNA的134例患者中，在44例患者 (32.8%) 中检测到配对基线ctDNA样本中不存在的紧急基因组变异。在30例患者中发现了致病性改变 (22.4%)。最普遍的获得性致病基因组改变涉及
TP53(40%),
MET(30%，主要是放大) 和
EGFR(20%，主要是放大) (图。
6h,扩展数据图。
6c和补充表格
1)。有趣的是，获得性致病改变
KEAP1和
STK11在三名患者 (10%) 中被确定。总体而言，43% 的获得性致病变异涉及RTK途径 (图。
6h,右面板)。
讨论这项研究剖析了对sotorasib的反应和抗性的分子决定因素，利用了肿瘤组织的深入基因组和转录组学分析以及来自两个独特且互补的临床队列的ctDNA系列分析: 单臂2期CB100研究和全球随机3期CB200研究比较了sotorasib与多西他赛的疗效。总的来说，我们的数据集构成了在KRAS(G12C) 抑制剂的临床试验中前瞻性治疗的最大患者群体之一。此外，随机训练数据集和不同验证队列的可用性有助于评估潜在的预后和预测效果。因此，据我们所知，我们的分析代表了迄今为止对sotorasib功效生物标志物的最全面和详细的探索。
我们的结果表明，转录多样性
KRASG12C-突变的NSCLC可以影响sotorasib的临床结果。先前的工作确定了三种主要的转录亚型
KRAS-突变型NSCLC，称为KC，KL和KP，具有不同的共突变富集模式，分化状态，组织学特征和免疫谱。在我们的分析中，KC转录亚型，以肿瘤细胞中TTF-1表达减少为标志，经常粘液性组织学特征和富集
CDKN2A/CDKN2B双等位基因丢失事件与sotorasib或多西他赛的PFS和OS显着缩短相关，表明预后效果不佳。为了支持这一发现，最近报道了一种类似于经典胰腺腺癌亚型的粘蛋白转录状态，以支持NSCLC中多种RAS抑制剂对肿瘤细胞的长期持久性。
44和胰腺导管腺癌临床前模型
45,
46。值得注意的是，我们的工作将TTF-1状态确定为sotorasib临床疗效的主要决定因素。
KRASG12C-突变的NSCLC，导致患者的不同结果
TTF1低(ORR，4%; mPFS，2.8个月; mOS，4.5个月) 与
TTF1高(ORR，45%; mPFS，8.1个月; mOS，16个月) 肿瘤。由于IHC的TTF-1表达通常被评估为胸部肿瘤和转移癌诊断检查的一部分，这一发现可能提供一个可行的生物标志物策略，以确定约15-20% 的患者
KRASG12C-突变的NSCLC，其预后不良，并且可能受益于RAS抑制剂锚定的联合治疗方案的治疗强化。此外，该标志物可能在将来的RAS抑制剂临床试验中进一步成为临床相关的分层因素。
我们的研究提出了TME的组成可能会影响sotorasib的临床结果的可能性，超出了sotorasib功效的肿瘤细胞内在生物标志物。引人注目的是，患者的KL转录亚组，其特征是富集
STK11与其他亚型相比，在CB200中，共同发生的改变和经常缺乏PD-L1表达的 “冷” TME似乎从sotorasib相对于多西他赛获得了改善的益处。这使人怀疑KRAS(G12C) 抑制剂的作用是否可以通过与PD-(L)1抗体组合而进一步改善。这一发现与PD-L1-negative肿瘤患者中与sotorasib疗效改善相关的免疫亚型患病率增加一致。因为PD-L1-negative患者
KRAS-与携带PD-L1-positive肿瘤的患者相比，一线基于PD-(L)1抑制剂的化学免疫疗法的突变NSCLC结果较差，这些发现可能支持将sotorasib与铂类双重化疗联合用于晚期患者的一线治疗。
KRASG12C-突变的PD-L1-negative NSCLC，例如正在进行的随机3期CodeBreaK 202试验
47。需要使用不同免疫细胞亚群的直接可视化和计数以及肿瘤组织中免疫细胞功能状态的表征的额外工作来验证这些产生假设的发现。
与大型回顾性研究和前瞻性KRAS(G12C) 抑制剂临床试验的事后分析结果一致
1,
13,
18,
24,
36在我们的队列中，关键肿瘤抑制基因的共同发生的基因组改变与sotorasib的异质性临床结果相关。在患有sotorasib的患者中观察到与多西他赛相比，sotorasib改善了PFS
KRASG12C-突变的NSCLC
自动取款机重量基因组状态。需要进一步的工作来验证
自动取款机共突变并评估其在初治化疗患者中的意义。与以前的报告一致
24,
36,致病性改变
KEAP1与sotorasib的不良临床结果相关。在携带NRF2的患者中观察到类似的趋势高捕获了一部分的肿瘤
KEAP1重量非小细胞肺癌。NRF2激活状态和TTF-1表达的整合使患者能够可靠地分为有利 (〜70%)，中等 (〜13%) 和不良 (〜17%) 预后组。未来应用无偏见的，机器学习支持的方法来获得sotorasib临床益处的预测特征，可能会改善患者的临床结果预测算法
TTF1高 KRASG12C-突变的非小细胞肺癌。
最后，我们的分析表明，在治疗清除KRASG12C使用sotorasib的ctDNA发生迅速 (31% 的患者最早在第1周期/第8天)，并且与早期 (第1周期/第8天) 的PFS显着改善相关和更晚 (周期4/第1天) 的时间点，进展的风险逐渐增加KRASG12CctDNA阳性患者在较晚的时间点。因此，KRASG12CctDNA清除率可以作为sotorasib长期结果的早期治疗替代品，并可以改善临床反应预测算法和基线生物标志物。
我们的研究有几个局限性。尽管队列规模较大，但生物标志物可评估患者的子集更为有限，从而降低了分子分析的统计能力。虽然我们没有看到生物标志物可评估的患者和ITT人群之间的结局有重大差异，我们不能排除可能由分析登记群体的子集和/或可能混淆生物标志物数据的解释的信息审查实例而导致的潜在偏倚。此外，本文报道的大多数分析本质上是事后进行的，没有预先设定。因为分析中仅包括被认为是致病性或可能致病性的基因组改变，所以我们不能排除某些生物学相关变体可能被错误地认为是WT的可能性。此外，基于整个肿瘤rna-seq谱的免疫细胞丰度的推断具有降低准确性并限制分析分辨率的警告。最后，考虑到有限的ctDNA面板大小，获得性抗性变体的分析可能不反映有助于临床抗性或非基因组抗性机制的基因组改变的全谱，其不能被ctDNA测定捕获。因此，这些分析是探索性的和信号寻找，需要在另外的数据集中进一步验证。
我们的工作为晚期sotorasib疗效的肿瘤细胞内在和肿瘤细胞外在分子决定因素提供了重要的新见解KRASG12C-突变的非小细胞肺癌。这些结果可能为开发临床适用的生物标志物预测因子以实现治疗策略的个性化铺平道路，在未来的临床研究中进一步告知患者分层，并帮助选择优化的，KRAS(G12C) 抑制剂的合理和定制的组合伙伴，以延长疾病控制。
方法研究设计和患者人群这项分析的目的是表征晚期患者KRASG12C-突变的NSCLC，专注于与反应和耐药性相关的分子和临床特征。出于功率原因，从CB200和cb100sotorasib组汇集患者，以评估预后因素。分别对CB200 sotorasib组和多西他赛组的患者进行分析，以评估预测因素。然后在CB100 sotorasib组的患者中评估预测因素，以确认与CB200 sotorasib组的一致性。
多中心、单组、开放标签、1/2期CB100研究 (
NCT03600883) 入选年龄 ≥ 18岁的患者
KRASG12C-先前治疗进展后突变的局部晚期或转移性NSCLC
13。关键资格标准包括局部晚期或转移性NSCLC，
KRASG12C通过分子检测确认突变，东部肿瘤协作组 (ECOG) 性能评分 ≤ 2 (第1阶段) 和 ≤ 1 (第2阶段)，根据RECIST 1.1版可测量的疾病和使用一种或多种先前全身疗法的治疗，除非不耐受或不符合已知提供临床益处的可用疗法
48。排除标准包括先前用KRAS(G12C) 抑制剂治疗和活跃的脑转移。无症状，治疗和稳定的脑转移患者符合条件。截至2022年2月22日 (数据截止)，174例患者口服sotorasib 960 mg，每日一次.主要终点是OR (完全或部分反应)，通过盲法独立中心放射学审查 (BICR) 评估。次要终点包括反应持续时间，疾病控制，反应时间，PFS，OS和安全性。
随机、多中心、开放标签、3期CB200研究 (
NCT04303780) 比较索托拉西布与多西他赛对
KRASG12C-突变的晚期非小细胞肺癌。纳入的患者年龄 ≥ 18岁，在既往铂类化疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗后出现疾病进展
16。关键资格标准包括组织学或细胞学记录的局部晚期和不可切除或转移性NSCLC，
KRASG12C通过中心实验室测试确认的突变，在接受至少一次针对晚期疾病的全身治疗后的肿瘤进展，ECOG表现状态为0或1以及根据RECIST 1.1版可测量的疾病 (参考文献
16)。经治疗的稳定脑转移患者符合条件。排除标准包括新的或进展的未经治疗的脑部病变或有症状的脑部病变，先前确定的致癌驱动突变
KRASG12C对于批准的治疗是可用的，以前用多西他赛治疗 (有条件)，以前用直接KRAS(G12C) 抑制剂治疗，在研究第1天的28天内进行全身抗癌治疗，并在治疗开始的2周内进行治疗性或姑息性放射治疗。截至2022年8月2日 (数据截止)，171名患者被分配到每日一次口服sotorasib 960 mg，174名患者被分配到多西他赛75 mg m−2每3周静脉注射一次; 46例患者从多西他赛过渡到索托拉西布。主要终点是根据RECIST 1.1版的BICR的PFS，次要终点包括OS，ORR和患者报告的结果。
前瞻性定义符合生物标志物条件的患者的纳入标准。提供适当同意的患者，如果他们符合方案纳入标准，并且具有基线关联的基因组 (基线和/或治疗) 或转录组 (基线) 数据，则可评估生物标志物。ctDNA动力学或获得性抗性 (图。
1)。预测与预后效果的归因是基于CB200中生物标志物相互作用分析的治疗组，而sotorasib疗效的分子决定因素的评估是在CB200和CB100的sotorasib治疗患者的合并人群中进行的，随后证实了在各个试验中观察到的效果的一致性。在该生物标志物分析中不考虑性别和/或性别。性别的基线特征在CB100中报告 (参考文献。
13) 和CB200 (参考
16)。
在研究开始之前获得机构审查委员会的批准和参与国家监管机构的批准，所有患者都提供了书面知情同意书。患者未因参与研究而获得补偿。
分子分析使用靶向648基因DNA测序面板 (tempuxt; Tempus实验室) 和全转录组RNA测定 (Tempus RS.v2) 分析基线组织样品 (新鲜/存档)。对报道的基因组变异进行过滤，仅保留体细胞、非同义或剪接变异、抑癌基因拷贝数丢失和癌基因拷贝数增加；后两个 (癌基因与抑癌基因) 基于COSMIC癌症基因普查分类
49。分析中包含的融合涉及致癌肿瘤抑制基因或癌基因或这些基因之一:
MET,
EGFR,
ERBB3,
FGFR1,
FGFR2,
FGFR3,
NTRK1,
NTRK2,
NTRK3,
ALK,
ROS1和
RET。进一步筛选可能的致病性改变是基于具有onkb治疗水平且致癌或可能致癌的改变
50,通过隐马尔可夫模型 (FATHMM) 算法的功能分析被预测为致病或可能致病
51或被SnpEff软件预测为具有很高的影响力
52。对于CB200研究中的预后或预测效果的统计分析，在基因水平上对过滤的改变进行分组，并且仅包括每个治疗组具有五个或更多个患病率的基因。CB100研究中的效果验证也需要满足相同的标准。通过当地的护理标准测试评估PD-L1蛋白水平。在生物标志物可评估患者的子集中，TTF-1状态 (IHC) 可通过临床研究者报告的信息获得。使用血浆下一代DNA测序 (NGS): Resolution ctDx肺测定 (23个基因; 精确科学公司) 评估治疗后样品。
Tempus实验室根据先前描述的方法对免疫亚型和TME进行了分析
38。通过使用每百万转录本 (TPM) 基因表达值计算五个代表性特征的单样本基因集富集分析 (ssGSEA) 得分来确定免疫亚型。数据通过中位数居中进行标准化，并通过中位数绝对偏差 (MAD) 进行缩放，并且基于欧几里得距离将每个研究样本分配到最近的聚类质心。评估的免疫亚型是ifn γ-优势、免疫安静、炎症、淋巴细胞耗尽、tgf β-优势和伤口愈合。
使用r'stats' 软件包 (版本4.2.3；
https://rpkgs.datanovia.com /)。使用 “survminer” 软件包 (版本0.4.9)，通过Cox比例风险回归模型进行事件发生时间分析 (PFS和OS)。在文本和附图中指出的地方，还使用对数秩检验进行了组间存活率的比较。为了评估生物标志物在CB200研究中是否是预后的或预测的，拟合具有治疗-生物标志物相互作用项的Cox比例风险模型。使用治疗-生物标志物相互作用模型的逻辑回归进行每种生物标志物是否预测或预后CB200分类结果 (即，长期益处与早期进展) 的分析。对于聚类算法，
k设置为2已应用于日志10-转化的mRNA表达
NKX2.1/TTF1所有样本。对于连续变量和二元变量，通过相互作用项的显着性来评估统计显着性，而对于具有两个以上水平的分类变量 (即Thorsson等人。
38聚类比较)，进行似然比检验 (具有所有协变量但没有相互作用项的模型与具有相互作用项的模型)，
P < 0.05认为具有统计学意义。分层模型评估CB200研究 (sotorasib，多西他赛) 每个治疗组中每个生物标志物与临床反应的关联CB100研究遵循与上述相同的统计建模方法，但不包括任何相互作用项。当进行组合数据集的分析时，研究作为协变量包括在模型中。如果在两个或多个组中比较分类变量的患病率，则采用Fisher精确检验。
KRASG12C状态被建模为二进制变量 (检测到/未检测到) 和连续变量 (VAF)。在后者的情况下，有ctDNA数据但没有KRASG12C检测到他们的VAF被归为常数值 (1− 5)。中的更改KRASG12C检测状态从基线开始，在每个治疗组内的每个时间点进行McNemar测试，将检测的普遍性与第1天 (D1) (基线) 进行比较。KRASG12C使用线性混合效应模型对VAF进行建模，将治疗组、时间点 (编码为分类变量) 和逐治疗组时间点相互作用视为固定效应。而使用R软件包 “lmertest” (3.1版) 和 “emmeans” (1.8.9版) 将单个患者视为随机效应。通过指定来自完整模型的对比来进行多西他赛和索托拉西布在各个时间点之间的比较。
多次测试的调整使用benjamini-hochberg方法控制FDR
53对于基因突变状态与结果和因子水平 (NSCLC转录亚型，PD-L1和纵向ctDNA) 之间的事后对比的假设生成检验。
P其余描述性临时测试的值未针对多次测试进行调整。
与本文中数据相关的数据共享请求将在发布日期之后和 (1) 本产品和指示 (或其他新用途) 之后考虑已在美国和欧洲获得上市许可，或 (2) 临床开发停止，数据不会提交给监管机构。提交这些数据的数据共享请求的资格没有结束日期。
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报告摘要
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Sotorasib与pembrolizumab联合铂类双重化疗作为一线治疗转移性或局部晚期，PD-L1阴性，KRAS G12C-mutated NSCLC (CodeBreaK 202)。J.Clin.肿瘤。 42,TPS8653 (2024)。
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致谢我们感谢患者及其家属参与这项试验; L.R。Denny和M.T.Travaglini (ICON) 的工作由Amgen资助，用于撰写本文的医学写作协助; 和T。哈里森 (安进) 的业务规划援助。该研究由Amgen赞助和资助。
作者信息作者笔记作者和从属关系德克萨斯大学MD安德森癌症中心，休斯敦，TX，美国
费迪南多斯·斯库利迪斯和大卫·S。红
纪念斯隆凯特琳癌症中心，威尔康奈尔医学，纽约，纽约，美国
鲍勃·T.李
荷兰癌症研究所-Antoni van Leeuwenhoek医院，阿姆斯特丹，荷兰
阿德里亚努斯·约翰内斯·德·朗根
Centre Hospitalier Universitaire de Rennes-Hôpital Pontchaillou, Rennes, France
Herve Lena
综合肿瘤学中心，科隆大学医院，科隆，德国
尤尔根·沃尔夫
罗斯威尔公园综合癌症中心，布法罗，纽约，美国
格蕾丝·K.Dy
弗里堡大学科学与医学院，瑞士弗里堡
Alessandra Curioni Fontecedro
弗里堡州医院，瑞士弗里堡
Alessandra Curioni Fontecedro
Aix Marseille University，APHM，INSERM，NCRS，CRCM，h ô pital Nord，多学科肿瘤学和治疗创新部，法国马赛
Pascale Tomasini
Perlmutter癌症中心，纽约大学Langone，纽约，纽约，美国
Vamsidhar Velcheti
格罗宁根大学肺病学和结核病系，格罗宁根大学医学中心，格罗宁根，荷兰
Anthonie J. van der Wekken
比利时鲁汶鲁汶大学医院呼吸疾病系
克里斯托夫厄姆斯
内科肿瘤学，医院Universitario 12 de Octubre，马德里，西班牙
路易斯·帕兹-阿雷斯·罗德里格斯
肿瘤内科和临床试验单位，亨利杜南医院中心，雅典，希腊第四部门
Giannis Mountzios
玛格丽特公主癌症中心，多伦多，加拿大
Adrian Sacher
加泰罗尼亚肿瘤研究所 (ICO)，IDIBELL，L'Hospitalet，巴塞罗那，西班牙
欧内斯特·纳达尔
法国pierreb é nite里昂南医院里昂临终关怀中心癌症研究所
塞巴斯蒂安·库罗
韩国首尔，Ulsan大学医学院Asan医学中心
Sang-We Kim
亚历山德拉公主医院和昆士兰科技大学，布里斯班，昆士兰州，澳大利亚
肯尼斯·奥伯恩
肺肿瘤科，AORN dei Colli Monaldi，那不勒斯，意大利
达尼洛·罗科
日本福冈，NHO九州癌症中心胸部肿瘤科
Ryo Toyozawa
波兰卢布林卢布林医科大学肺肿瘤学和变态反应学系
Izabela Chmielewska
克里斯蒂NHS基金会信托基金，英国曼彻斯特
科林R.林赛
英国曼彻斯特曼彻斯特大学癌症科学系
科林R.林赛
Amgen，Inc.，千橡市，CA，美国
Antreas Hindoyan，Lata Mukundan，Tomasz Wilmanski，Abraham Anderson，Christine Ardito-Abraham，Amrita Pati，Anita Reddy和Bhakti Mehta
德国埃森埃森大学医院西德癌症中心肿瘤内科
马丁·舒勒
捐款F.S.,A.H.,L.M.,T.W.,A.A.,C.A.-A和m.s.参与了研究的概念化、设计或规划。F.S.,B.T.L.,A.J.d.L.,D.S.H.,H.L.,J.W.,G.K.D.,A.C.F.,P.T.,五、A.J.v.d.W.,C.D.,L.P.-A.R，G.M.,A.S.,E.N.,S.C.,S.-W.K，K.O.,D.R.,R.T.,I.C.,C.R.L.和m.s.参与了数据采集和研究材料/患者的提供。F.S.,A.H.,L.M.,T.W.,A.A.,C.A.-A，A.P.,A.R.,B.M. 和m.s.参与数据分析和解释。F.S. 参与了论文的起草。所有作者都参与了重要知识内容的审查或修改论文。所有作者都批准了最终论文的发表。所有作者对研究各个方面的准确性和完整性承担责任。
通讯作者
道德宣言利益冲突F.S. 报告了安进、阿斯利康、AImmune (配偶) 、BeiGene、BergenBio、BridgeBio、Bristol Myers Squibb、Calithera Biosciences、Guardant Health、Hookipa Pharma、merck Sharp & Dohme，Novartis，Novocure，Regeneron，Revolution Medicines，Roche和Tango Therapeutics; 赠款或研究支持 (对机构)来自安进、米拉蒂治疗、革命药物、辉瑞、诺华和默克; BioNTech (2021年结束) 和Moderna (2021年结束) 的股权；欧洲医学肿瘤学会 (ESMO)，日本肺癌学会，Medscape，Intellisphere，VSPO麦吉尔大学，RV Mais Promocao Eventos，MJH生命科学，意识形态健康，MI & T，医师 '教育资源 (PER)，Curio，DAVA肿瘤学，美国癌症研究协会 (AACR) 和国际肺癌研究协会 (IASLC); 以及DAVA肿瘤学，Tango Therapeutics，AstraZeneca的旅行支持，安进公司、百时美施贵宝、革命药品、AACR、IASLC、MJH生命科学、意识形态健康、MI & T、PER和Curio。B.t.l.已获得Roche/Genentech (to institution)，AstraZeneca (to institution)，Daiichi Sankyo (to institution)，Hengrui Therapeutics (to institution)，Amgen (to institution)，礼来 (到机构)，更多的健康 (到机构)，螺栓生物治疗 (到机构) 和Ambrx (到机构); 拥有专利，特许权使用费和其他知识产权从US62/514，661 (机构)，US62/685，057 (机构)，Karger出版社和上海交通大学出版社; 已收到旅行，更健康和江苏恒瑞医药的住宿和费用; 并与安进、阿斯利康、基因泰克、礼来、勃林格殷格翰和第一三共有无偿关系。A.J.d.L.拥有Bristol Myers Squibb，Merck Sharp & Dohme，Boehringer Ingelheim和AstraZeneca的财务利益并获得机构和研究资助，并拥有Merck Serono和Roche的非财务和其他利益。D.S.H. 在OncoResponse、Telperian和MolecularMatch中拥有股票或拥有其他所有权权益; 曾在拜耳、Guidepoint Global、Gerson Lehrman Group、Alphasights、Axiom Biotechnologies、Medscape、numab，辉瑞，武田，Trieza Therapeutics，WebMD，Infinity Pharmaceuticals，Amgen，Adaptimmune，Boxer Capital, EcoR1 Capital, Tavistock Life Sciences, Baxter, COG, Genentech, GroupH, Janssen, Acuta, HCW Precision, Prime Oncology, ST Cube, Alkermes, AUM Biosciences, BridgeBio, Cor2Ed,吉利德科学，免疫原，Liberum，巴西肿瘤学，制药情报，精密肿瘤学实验治疗，转折点疗法，ZIOPHARM肿瘤学，Cowen，Gennao Bio，MedaCorp，YingLing Pharma和RAIN; 获得了Genentech (to institution)，Amgen (to institution)，第一三共 (至机构)，Adaptimmune (对机构)，AbbVie (对机构)，Bayer (对机构)，Infinity Pharmaceuticals (对机构)，Kite，Gilead公司 (对机构)，medImmune (对机构)，国家癌症研究所 (对机构)，命运疗法 (对机构)，辉瑞 (对机构)，诺华 (对机构)，Numab (到机构)，转折点治疗学 (到机构)，Kyowa (到机构)，Loxo (到机构)，默克 (到机构)，卫材 (到机构)，genmab (对机构)，Mirati Therapeutics (对机构)，Mologen (对机构)，Takeda (对机构)，AstraZeneca (对机构)，Navire(对机构)，VM Pharma (对机构)，Erasca，inc.(对机构)，Bristol Myers Squibb (对机构)，Adlai Nortye (对机构)，seagen (到机构)，Deciphera (到机构)，金字塔生物科学 (到机构)，礼来 (到机构)，努力生物医学 (到机构)，F.Hoffmann LaRoche (到机构)，Ignyta (到机构)，Teckro (到机构) 和TCR2治疗 (到机构); 并从Genmab获得了差旅，住宿和费用的报销，癌症免疫疗法协会，拜耳先灵制药公司，美国临床肿瘤学会，AACR和Telperian。H.l.在第一三共、阿斯利康、辉瑞、诺华、安进、默克夏普和Dohme、罗氏、百时美施贵宝、礼来和勃林格殷格翰拥有经济利益或从这些公司收取个人和其他费用。J.W. 拥有经济利益和/或从安进、阿斯利康、拜耳、Blueprint、百时美施贵宝、勃林格殷格翰、楚盖获得个人、顾问委员会或讲座费用或机构/研究资助，第一三共，默克，杨森，礼来，Loxo，默克夏普和Dohme，诺华，辉瑞，罗氏，西雅图遗传学，武田，转折点和nuavalentle。G.K.D.曾担任阿斯利康、米拉提治疗公司、礼来公司和安进公司的咨询或顾问，并获得安进公司 (向机构) 、阿斯利康 (向机构) 、mirati Therapeutics (到机构)，礼来 (到机构)，赛诺菲 (到机构)，Bioatla (到机构)，Regeneron(对机构)，Iovance生物治疗学 (对机构) 和革命医学 (对机构)。A.C.F. 曾担任安进、阿斯利康、勃林格殷格翰、百时美施贵宝、大一三共、Janssen、Medscape、默克夏普和Dohme、罗氏/基因泰克和武田的顾问或顾问；在公司组织的Amgen，AstraZeneca，Bristol Myers Squibb，Foundation Medicine，Medscape，Merck Sharp & Dohme，Roche/Genentech和Takeda; 并作为试验的副研究员获得赠款或研究支持 (临床试验的机构财务支持)，由Amgen，AstraZeneca赞助，勃林格殷格翰、百时美施贵宝、默克夏普和多姆以及罗氏/基因泰克。P.T.曾担任阿斯利康、罗氏、百时美施贵宝基金会、武田、安进和杨森，并已收到百时美施贵宝/辉瑞、阿斯利康和武田的差旅、住宿和费用报销。V.已获得ITeos治疗公司的酬金; 曾担任百时美施贵宝、默克、阿斯利康/MedImmune、葛兰素史克、安进、高地肿瘤学、梅鲁斯和泰豪肿瘤学的咨询或顾问；并获得了Genentech (至机构)，Trovagene (至机构)，Eisai (至机构)，OncoPlex Diagnostics的研究资助(对机构)，Alkermes (对机构)，NantWorks (对机构)，Genoptix (对机构)，Altor生物科学 (对机构)，默克 (对机构)，百时美施贵宝 (到机构)，atreka (到机构)，热生物制剂 (到机构)，飞跃疗法 (到机构)，RSIP视觉 (到机构)和葛兰素史克 (致机构)。A.J.v。d.W。: 财务利益-机构: 阿斯利康、勃林格殷格翰、辉瑞、罗氏和武田的研究资助; 财务利益-阿斯利康、勃林格殷格翰、辉瑞、罗氏、武田的机构费用，janssen Cilag，礼来，安进和默克。C.D. 没有要披露的竞争利益。L.P.-A.R。在Merck Sharp & Dohme、阿斯利康、辉瑞、百时美施贵宝、礼来，罗氏，PharmaMar，默克，诺华，施维雅，安进，赛诺菲，拜耳，米拉提治疗，葛兰素史克，杨森、武田和第一三共。G.m.在Roche Hellas，Novartis greece, BMS greece, 拥有财务利益和/或从Roche Hellas，Novartis greece, BMS greece, 获得个人，咨询，酬金，演讲/演讲，演讲者办公室，写作，旅行或其他费用，MSD希腊，阿斯利康希腊，Takeda Hellas，Janssen希腊，GSK希腊，Amgen Hellas，赛诺菲希腊，勃林格希腊和皮埃尔·法布尔希腊; 在ESMO工作组 (教育出版物工作组和青少年和年轻人工作组) 中担任领导或信托角色，无薪；并曾担任Roche Hellas，Novartis Greece，BMS Greece，MSD Greece，AstraZeneca Greece，Gilead Greece，GSK希腊，Amgen Hellas和赛诺菲希腊。A.s.获得了阿斯利康、Genentech/Roche和Bristol Myers Squibb的研究资助，并与Genentech/Roche和AstraZeneca建立了无偿关系。E.N. 曾获得Apollomics、Roche/Genentech和转基因公司的酬金; 曾担任安进、阿斯利康、拜耳、贝金、勃林格殷格翰、百时美施贵宝公司的咨询或顾问，daiichi Sankyo Europe GmbH, Genmab, Janssen Oncology, Eli Lilly, Merck Serono, Merck Sharp & Dohme, Pfizer, Pierre Fabre,Qiagen，Roche，Sanofi和Takeda; 从Bristol Myers Squibb，Merck Serono，Pfizer和Roche获得研究资助 (对机构); 并获得旅行，来自百时美施贵宝、礼来、默克夏普、辉瑞、罗氏和武田的住宿和费用。S.C. 已收到Adene，AstraZeneca，BD Biosciences，BD百时美施贵宝，佳能，Chugai，i-medica，Janssen，Eli Lilly，Merck Sharp & Dohme，辉瑞，PharmaMar，皮埃尔·法布尔、Regeneron、罗氏、赛诺菲、武田、Transdiag和Volition；收到安进公司、阿斯利康公司、百时美施贵宝公司、勃林格殷格翰公司、Chugai公司、Fabentech公司、Health Event公司、Janssen公司、MaaT Pharma公司、默克夏普 & Dohme公司、诺华公司、Pierre Fabre公司、罗氏、赛诺菲和武田; 获得安进、阿斯利康、百时美施贵宝、基耶西、杨森、莱德特、辉瑞、罗氏和武田; 在其他董事会、社会、委员会或倡导团体中担任领导或信托角色，无薪，来自阿代内，胸科肿瘤学和信息科学协会 (ARISTOT)，合奏Nous Poumons，肺癌政策网络和法国国家化学协会 (SNCF) (咨询医师，付)。S.-W.K没有竞争利益需要披露。K.o.拥有Carpe Vitae Pharmaceuticals、DGC Diagnostics和RepLuca Pharmaceuticals的股票或其他所有权权益; 已收到Amgen、AstraZeneca、BeiGene、Boehringer ingeringelheim、Bristol Myers Squibb、Ipsen、Diacchi、默克集团、默克夏普和多姆、辉瑞/EMD雪兰诺、罗氏、西根、武田和三星科技集团; 曾担任安进、阿斯利康/MedImmune、BeiGene、勃林格殷格翰、百时美施贵宝、迪亚奇、Ipsen、默克夏普和Dohme的咨询或顾问，辉瑞、罗氏/基因泰克、赛诺菲和Seagen; 曾参加BeiGene、Boehringer Ingelheim、Bristol Myers Squibb、Janssen-cilag，默克集团，默克Sharp & Dohme，辉瑞，罗氏和Seagen; 已收到拜耳控股和赛诺菲的差旅，住宿和费用；并以四项有效专利 (机构) 命名-两项已公布专利和两项临时专利。D.R. 没有竞争利益需要披露。R.T. 已收到阿斯利康、百时美施贵宝日本公司、Chugai Pharma、礼来日本公司、默克夏普和Dohme、日本Kayaku、大野制药、辉瑞、大鹏制药、takeda和Thermo Fisher Scientific，并已获得AbbVie (机构)，Amgen (机构)，AnHeart Therapeutics的研究资助(对机构)，第一三共 (对机构)，礼来日本 (对机构)，诺华 (对机构)，辉瑞 (对机构) 和武田 (对机构)。I.C. 没有要披露的竞争利益。C.R.L. 拥有经济利益，并已从Amgen，Qiagen和Revolution Medicines获得个人，机构，顾问委员会，研究资助和其他费用，并与Amgen，BI，米拉蒂治疗学、革命医学、罗氏和阿波罗组学。A.H.是安进的员工和股东/股东。L.M.是安进的员工和股东/股东。T.W. 是安进的员工和股东/股东。A.A. 是Amgen的雇员和股东/股东，并被列为Amgen多项专利的发明人 (不收取这些专利的特许权使用费)。C.A.-A是安进的员工和股东/股东。A.p.是安进的员工和股东/股东。A.R. 是安进的员工和股东/股东。B.m.是安进的员工和股东/股东。M.s.获得了阿斯利康、百时美施贵宝和强生的机构研究资助，以及咨询费和CME演讲费用，并参加了Amgen、阿斯利康、百时美施贵宝、吉利德、葛兰素史克、Immunocore、强生、默克夏普和多姆、诺华、再生元、罗氏和赛诺菲。
同行评审同行评审信息自然医学感谢Justin Gainor，Noemi Reguart和Lynette Sholl对这项工作的同行评审的贡献。主要处理编辑: Ulrike Harjes，与自然医学团队。
附加信息出版商的笔记对于已发布地图和机构隶属关系中的管辖权主张，Springer Nature保持中立。
扩展数据
扩展数据图1共同发生的基因组改变对sotorasib功效的影响。(a) 快速进展或长期受益的患者的患病率自动取款机合并数据集中的CB200和接受sotorasib治疗的患者的突变状态。(b、c) (的kaplan-meier曲线b) PFS (CB100) 和 (c) OS (组合数据集) 根据自动取款机用sotorasib治疗的患者的突变状态。(d、e) (的kaplan-meier曲线d) PFS (CB200，左面板; CB100，右面板) 和 (e) 操作系统 (CB200，左面板; CB100，右面板) 根据KEAP1用sotorasib治疗的患者的突变状态。(f) 快速进展或长期受益的患者的患病率KEAP1用sotorasib或多西他赛治疗的患者的突变状态。(g) 快速进展或长期受益的患者的患病率 (左图)，以及PFS (中间图) 和OS (右图) 的kaplan-meier曲线SMARCA4来自组合数据集的用sotorasib治疗的患者的突变状态。CB100, CodeBreaK 100; CB200, CodeBreaK 200;KRAS克尔斯滕大鼠肉瘤病毒; MUT，突变体; OS，总生存期; PFS，无进展生存期; WT，野生型。
扩展数据图示2STK11改变和sotorasib功效。(a) PFS的kaplan-meier曲线STK11用cb200的sotorasib (左图) 或多西他赛 (右图) 治疗的患者的突变状态。(b) OS的kaplan-meier曲线STK11用cb200的sotorasib (左图) 或多西他赛 (右图) 治疗的患者的突变状态。(c) PFS (左面板) 和OS (右面板) 的kaplan-meier曲线，根据STK11用cb100的sotorasib治疗的患者的突变状态。(d) PFS (顶部面板) 和OS (底部面板) 的kaplan-meier曲线，根据STK11突变状态KEAP1WT患者仅用来自CB200 (左) 或CB100 (右) 的sotorasib治疗。CB100, CodeBreaK 100; CB200, CodeBreaK 200;KRAS克尔斯滕大鼠肉瘤病毒; MUT，突变体; OS，总生存期; PFS，无进展生存期; WT，野生型。
扩展数据图3 sotorasib功效的转录组修饰剂。(a) 如前所述，CB100和CB200研究中转录亚型的患病率。(b) 汇集TTF1表达式分布 (TTF1低或TTF1高) 使用来自组合数据集 (CB100 + CB200 sotorasib和多西他赛臂) 的患者的K均值。(c) 流行率TTF1低和TTF1高肿瘤，在CB100和CB200研究中。(d) 在cb200中使用sotorasib或多西他赛治疗的患者的KC，KL和KP肿瘤类型的OS kaplan-meier曲线。(e) 合并数据集中的sotorasib治疗的患者在KC，KL和KP肿瘤类型中具有快速进展或长期受益的患者的患病率。(f、g) (的kaplan-meier曲线f) PFS和 (g) 基于KC和KL/KP肿瘤类型的OSTTF1在组合数据集中使用sotorasib治疗的患者的表达。(h, i) (的kaplan-meier曲线h) PFS和 (我) 操作系统基于TTF1用sotorasib或多西他赛治疗的患者在cb200中的表达。CB100, CodeBreaK 100; CB200, CodeBreaK 200;KRAS,克尔斯滕大鼠肉瘤病毒; OS，总生存期; PFS，无进展生存期; Rna-seq，RNA测序; TTF-1，甲状腺转录因子-1。
扩展数据图4 NRF2转录输出是sotorasib功效的分子调节剂KRASG12C-突变的非小细胞肺癌。(a)KEAP1/STK11具有可用数据的患者的NRF2状态的突变状态 (CB100 CB200 sotorasib和多西他赛臂)。(b) NRF2的患病率低和NRF2高跨KC、KL和KP肿瘤类型的肿瘤，以及TTF1低或TTF1高具有可用数据的患者的肿瘤 (CB100 CB200 sotorasib和多西他赛臂)。(c) 在CB200 (左图) 或CB100 (右图) 中使用sotorasib治疗的患者的基于NRF2激活状态的PFS的kaplan-meier曲线。(d) 根据来自cb200的sotorasib或多西他赛治疗的患者的NRF2激活状态，PFS (上图) 和OS (下图) 的kaplan-meier曲线。CB100, CodeBreaK 100; CB200, CodeBreaK 200;KRAS,克尔斯滕大鼠肉瘤病毒; MUT，突变体; OS，总生存期; PFS，无进展生存期; TTF-1，甲状腺转录因子-1; WT，野生型。
扩展数据图5 sotorasib应答和抗性基础的免疫机制的探索性分析。(a) KC、KL和KP肿瘤类型的患病率 (左图) 或TP53,STK11,和KEAP1突变状态 (右图) 基于合并数据集中接受sotorasib治疗的患者的PD-L1表达。(b) 基于合并数据集中索托拉西布治疗患者PD-L1 TPS的PFS卡普兰-迈耶曲线。(c) 基于rna-seq患者PD-L1 TPS的免疫亚型流行率和来自组合数据集的sotorasib治疗患者的PD-L1表达数据。(d) 在CB100 (左图) 和CB200 (右图) 中使用sotorasib治疗的患者的基于免疫亚型的PFS的kaplan-meier曲线。(e) 合并数据集中的sotorasib治疗的患者在免疫亚型中具有快速进展或长期受益的患者的患病率。(f) 在组合数据集中，用sotorasib治疗的炎性亚型患者的PFS的kaplan-meier曲线。CB100，CodeBreaK 100; CB200，CodeBreaK 200; 干扰素 γ；KRAS,克尔斯滕大鼠肉瘤病毒; MUT，突变体; PD-L1，程序性死亡-配体1; PFS，无进展生存期; Tgf-β，转化生长因子 β; Rna-seq，RNA测序; TP53，肿瘤蛋白p53; TPS，肿瘤比例评分; WT，野生型。
扩展数据图6纵向ctDNA监测KRASG12C-突变的非小细胞肺癌。(a, b) 基于kaplan-meier曲线的PFSKRASG12C接受 (治疗的患者在C3D1处的ctDNA可检测性a) 索托拉西布或 (b) cb200中的多西他赛。(c) 在合并的数据集中，用索托拉西布或多西他赛治疗的患者出现致病性改变的血浆基因的患病率。C，周期; CB，CodeBreaK; D，day；KRAS,柯尔斯顿大鼠肉瘤病毒; PFS，无进展生存期。
扩展数据表1生物标志物可评估人群和ITT人群的临床结果
扩展数据表2 CB100和CB200研究的临床和人口统计学协变量
扩展数据表3 CB100和CB200研究之间致病性或潜在致病性基因组共同改变 (35个最普遍的基因) 的患病率
扩展数据表4TP53,STK11和CDKN2AKC、KL和KP转录亚型的基因组改变
补充资料补充资料研究地点和机构审查委员会/独立伦理委员会和补充表1: 合并数据集中使用索托拉西布或多西他赛治疗的患者的血浆基因紧急致病改变
报告摘要
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提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
