林根教授：详解小细胞肺癌治疗方案与药物选择丨直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：林根教授、鹰版

小细胞肺癌（SCLC）以高度恶性和早期转移倾向而著称，疾病进展速度快、治疗难度大，导致许多患者在确诊时已是晚期，错失手术切除最佳时机，预后极差。因此，对于大多数SCLC患者而言，传统的化疗、放疗仍是现行的主要治疗手段。近年来，随着免疫治疗、放疗新技术的相继出现，从局限期到广泛期，从免疫治疗到联合放化疗，SCLC患者的治疗方案也在逐渐优化，生存率稳步提升。

在这篇科普文章中，小爱提炼了首都医科大学附属北京胸科医院林根教授于2024年11月24日在与癌共舞论坛“精准诊疗时代小细胞肺癌突破之旅”直播中的精彩内容，希望能为广大患者朋友们提供有价值的参考。

SCLC的特点与分期

问

与NSCLC相比，SCLC具有哪些显著特点？

答

与非小细胞肺癌（NSCLC）相比，SCLC无论是从病理特征，还是临床上的症状、体征、治疗方案、预后等方面都存在明显区别。SCLC具有以下几个显著特点：

第一，发展速度快。数据显示，小细胞肺癌的肿瘤倍增时间约为20余天至100余天，中位倍增时间约为80天。这意味着在不足三个月内，肿瘤的大小就会增加一倍，很多患者的倍增时间甚至更短。SCLC在确诊后的两周内就要启动治疗，原因就在于疾病发展速度快，如果超过两周则需要重新评估肿瘤的大小，进行基线测量。SCLC一旦确诊完后，具有手术治疗机会的病人寥寥无几，往往大部分人群都已是晚期。因为疾病发展迅速的原因，也导致常规的肺癌筛查手段在SCLC领域的价值大打折扣。

第二，SCLC对化疗、放疗手段非常敏感。传统的化疗、放疗手段有效率可达60%-80%，通过这些治疗手段，很多SCLC患者的肿瘤可以缩小一半以上。所以，在SCLC治疗期间，放疗、化疗等传统治疗手段仍然是不可或缺的基石。

第三，虽然短期内传统治疗方案有效，但是容易出现多药耐药现象，即对一种药物产生耐药后，对其它没用过的药物也同时产生耐药。多药耐药现象一直是SCLC领域亟需攻克的难题。

问

SCLC为何只分为局限期和广泛期？

答

除了局限期和广泛期，SCLC其实还有TNM分期，主要依据肿瘤的大小（T）、淋巴结转移情况（N）和远处转移情况（M）来进行分期，以确定患者是否具有手术机会。但是现实中应用的较少，原因很简单，因为大部分SCLC患者在确诊时已经丧失手术根除机会。所以TNM分期方法在SCLC中应用的并不广泛。

而局限期和广泛期是依据放射野来划分。局限期是指无论是原发病灶还是转移病灶都能够被一个大的放射野所包绕，并局限在胸腔内；广泛期就是指病变超过一侧胸腔，超过一个放射野能够覆盖的地方，且包括恶性胸腔和心包积液或血行转移。这种分期方法更加简单方便，既可以指导治疗方案选择，也可以指导预后，便于医生和患者对病情做出基本判断。

SCLC的放疗时机与剂量推荐

问

局限期SCLC，如何选择放疗的时机和剂量？

答

放射治疗是SCLC治疗的主要手段之一。对于局限期的患者而言，放疗与化疗的结合是潜在根治性的治疗手段。即便是广泛期的患者，放疗也能够起到很好的姑息减症、延长生存作用。

局限期SCLC的最新标准治疗方案就是同步化疗、放疗后再进行免疫维持治疗。针对放疗，目前大规模循证医学证据表明，放疗与化疗同步进行的效果优于化疗之后再进行放疗，同步进行的根治率更高。放疗应与化疗同步开始，如果不能做到同步，间隔时间最迟不宜超过两个周期，即如果患者先进行化疗，两个周期内一定要进行放疗，如果拖延时间过长，将会让疗效大打折扣。综上所述，对于SCLC的放疗，患者要严格把握治疗时机。

在放疗剂量方面，第一种常规方式为超分割放疗，标准剂量为每次1.5Gy，每天两次，单日剂量3 Gy，总量达到45 Gy即可。但还有很多的医疗机构按照每天一次、每次3Gy的方式进行放疗，但这时的总剂量不再是45 Gy，需达到60 Gy左右。

目前，也有一部分研究通过提高放疗剂量来提高患者生存期，例如，在超分割放疗时，就将总剂量45Gy提升至60Gy，很有可能让患者进一步获益。但需要注意的是，放疗剂量的提升意味着副作用风险也会提升，所以一定要平衡副作用与生存期、疗效之间的关系。

问

质子治疗能否替代常规的放疗？

答

对于SCLC患者而言，质子治疗的最大优势是可以降低副作用，在疗效方面，无论是传统放疗还是质子治疗都可以满足治疗需求。如果患者在标准放疗剂量的基础上需要增加剂量，在经济条件允许的情况下可以考虑质子治疗，毕竟在增加剂量的同时还可以尽量降低副作用风险。

局限期与广泛期SCLC治疗方案选择

问

SCLC的治疗手段以化疗、放疗为主，是否需要做基因检测？

答

按照SCLC现阶段的治疗手段及所用药物，并且考虑患者经济状况的前提下，没有必要进行基因检测。但如果是混合癌的患者（发生率较低），例如，SCLC混合腺癌或鳞癌，还是有必要进行基因检测，因为需要确定疾病进展是以小细胞成分为主还是腺癌或鳞癌成分为主，以及混合的成分是否有相应的靶向药物，明确后有助于进一步精准治疗。

问

手术后的局限期SCLC患者，与未进行手术的患者相比，治疗方案是否存在差别？

答

手术治疗与放疗都可以理解为局部处理手段，而化疗则是作为全身治疗手段，无论患者是否手术都必不可少。基于SCLC疾病进展快的特点，进行手术切除后的患者，仍然需要进行四个周期的EP化疗方案。

问

广泛期SCLC的一线治疗策略是什么？能否通过检测标记物预测疗效？

答

针对广泛期SCLC患者的标准一线治疗方案共有两种，一种是化疗+免疫，一种是化疗+免疫+安罗替尼（抗血管药物），也就是大家口中常说的三药联合和四药联合。两种方案的疗效对比研究已经开展，但数据还未公布，通过实践表明，四药联合的疗效数据或许更好。所以，对于患者而言，两种方案都是广泛期SCLC的一线标准处理方案，患者结合实际情况进行选择即可。

在疗效预测方面，无论是PD-L1，还是TMB，现阶段的标记物都不能很好的预测广泛期SCLC患者获益程度，因此，患者没有必要进行此类标记物检测。

问

针对合并EGFR突变的SCLC患者，应该如何治疗？

答

无论是单纯的SCLC还是复合型SCLC，都应以SCLC治疗方案为主，因为SCLC疾病进展快、耐药快、生存期更短，很有可能混合的腺癌成分还未进展，但SCLC已经出现全身的转移病灶。后续，如果SCLC的成分已经全部杀灭，仅剩下混合的腺癌，可以再按照这个EGFR突变的通路去做针对性治疗。面对混合型患者的治疗，应分清轻重缓急，抓主要矛盾。

问

由肺腺癌转化为SCLC的患者，与原发SCLCL患者相比，治疗方案有何不同？

答

腺癌虽然转化为SCLC，但它的本质仍是腺癌，就像外面披了一层SCLC的外衣。举个例子，就好像一名移居到美国的中国人，他的本质仍是中国人，但很多的行为习惯已经西化。

此类患者和真正的SCLC相比，治疗方案也存在不同，在短时间内此类SCLC转化的病人，EP方案或紫杉醇+铂类的联合化疗方案有效率可高达50%。但中位的疾病控制时间仅为2-3个月。依据IMpower150模式的四药联合，即免疫+化疗+抗血管治疗，在这类患者中效果不错，在化疗的基础之上，可以考虑增加免疫和抗血管药物。

SCLC的免疫治疗建议

问

各种不同的免疫药物，SCLC患者如何选择？对于SCLC治疗，“PD-L1疗效优于PD-1”这种说法是否正确？

答

对于患者而言，只要是获批SCLC适应症的免疫药物都可以选择使用，因为它们都已经经过大型的临床研究来验证可靠性，不用纠结同类药物如何选择。虽然有一些研究数据显示了不同药物间的疗效差别，但毕竟不同试验入组的患者群体也存在差异，患者无需过于纠结数据的细微差别，只要是获批此类适应症的药物都可放心选择。

其实，PD-L1与PD-1之间也不存在疗效区别。大家之所以产生“PD-L1疗效优于PD-1”的错觉，多是由于最早获批SCLC免疫治疗适应症的药物是PD-L1，后期也陆续出现很多PD-1药物获批，所以二者在疗效方面并没有区别，患者可以任意选择。

问

局限期SCLC在免疫维持治疗时，用药已满两年，是否可以停药？

答

有一部分局限期SCLC患者其实是可以通过根治来达到“治愈”效果。患者经过化疗、放疗及免疫维持治疗时，如果已经用药满两年，在影像学上还未看到肿瘤增加，或者虽然看到一些肿瘤残存，但PET-CT显示全部都是低代谢状态，我个人建议可以停止免疫治疗。

SCLC相关药物科普

问

塔拉妥单抗、DS-7300两款药物疗效如何？相关的临床试验是否建议患者入组？

答

塔拉妥单抗是一款DLL3/CD3双特异性抗体药物，已获得美国FDA快速通道审批，此药物可谓是SCLC领域的一项突破性进展。研究数据显示，这款药物的有效率不是很高，约为40%，但一旦起效，疾病持续缓解的时间很长，中位PFS甚至超过12个月，这个数据在以往的研究中是难以企及的。这款药物的治疗方式也与化疗、免疫治疗完全不同，如果有此类临床试验，建议患者进行尝试。

DS-7300也是一款正在临床试验阶段的B7-H3靶向ADC疗法，既往研究数据显示，针对SCLC的疗效数据非常不错，如果有此类临床试验招募，患者可以尝试入组。

问

已经获批上市的芦比替定疗效如何？适用于哪类SCLC患者？

答

芦比替定是用于治疗SCLC的一种化疗药物，其在复发或耐药的SCLC患者中显示出不错的疗效。根据临床研究，芦比替定的有效缓解率在敏感复发的患者中较高，而在耐药复发的患者中相对较低，更适用于敏感耐药的病人。

那么，什么叫敏感耐药？就是指在化疗结束后三个月以上出现的进展。如果疾病出现进展的时间跨度小于3个月，则叫做耐药复发。所以，敏感复发的病人使用芦比替定可以获得不错的疗效，如果是耐药复发，则疗效较差。

问

在化疗过程中，能否应用CDK4/6抑制剂来保护骨髓，让患者更加获益？

答

CDK4/6抑制剂在乳腺癌领域具有非常好的疗效，但如果应用在骨髓保护方面，使用方法则与乳腺癌完全不同，患者仅需使用一两天即可。

患者在刚开始化疗骨髓还未出现问题时即可使用，因为EP方案对骨髓的损伤较大。如果开始时未使用，即使是在化疗过程中也可搭配使用CDK4/6抑制剂，同样可起到保护骨髓作用，因为每次化疗都可被看作一次骨髓抑制。以曲拉西利为例，目前该药已经进入医保目录，降低了患者的用药负担。所以，如果患者的经济情况允许，特别是在接受EP方案时，建议运用此类骨髓保护药物，可对整体的免疫功能起到一定的保护作用。

林根 教授

首都医科大学附属北京胸科医院

肿瘤中心主任

博士，主任医师，博士研究生导师

国家卫生健康委员会肺癌规范化诊疗专家顾问

中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员

中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会副主任委员

中国抗癌协会肺癌肿瘤整合康复专业委员会常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国南方肿瘤研究协作组肺癌专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会患者教育专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常务委员

中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会常务委员

中国初级卫生保健基金会少见罕见突变肿瘤专业委员会副主任委员

中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员

福建省卫生系统突出贡献中青年专家