本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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1 U1 {! S/ V2 Z0 l9 A: Z心脏标志物的分类及临床应用咨询/ `$ ]5 Y$ v) \" R" T- F. D9 q
一、概述
+ n0 v. h% }4 k+ w3 R(一)常见的心血管系统疾病4 b0 Y3 E3 w8 z5 [# ]
 1.冠心病
8 d8 B* Y, Q" H X/ C2 h& W# q 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
; H/ ]" y9 v' b) H 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
( a* w. A1 s- H& ]: N7 W 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。
+ R0 c D! o, I O1 R' o, Y 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
) y7 e; E3 f4 T 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
1 X e3 w$ Q: t$ d# w& k3 _: x 2.心肌疾病
6 k) D* s7 L! |1 N, I6 ~* p 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊0 V' \2 B- T' \# b
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
/ M& E7 t( J) v 3.心力衰竭( y2 ~, \, ?9 P: ?7 ~/ M- W
 急性左心衰:肺水肿5 L9 K( \2 U) a! O
 慢性充血性心力衰竭
$ u7 ^/ K8 L& h6 ~ F% k(二)心脏标志物的种类
$ |: ? I4 D4 s' L; h U7 B& S 反应心肌组织损伤的标志物3 b) _, B5 U& g$ {, ^ E+ n
 了解心脏功能的标志物
2 I. j1 l) v; z7 {- p: E! ? 心血管炎症疾病的标志物: q. {5 h0 A9 ]* d; D$ A2 N
1 @/ p. t$ {8 Y- o6 k( j二、心脏标志物及临床应用
$ T, i( t# f) V1 u1 N) Y1 r% E8 F (一)反应心肌组织损伤的标志物+ Q, F" A7 e% ~* y! |! v I
1、基本概念1 Z2 E. |. s$ |, c3 A
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
% @! m0 T) \* Q* N! I* k4 Y Found only in tissue of interest& r' r- Z& O6 C, @
 High gradient allows early detection
7 K+ V8 d$ |2 S4 N) J e' n9 R Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease! n- ~+ Z+ L+ P& t' p) f, B! Q
 心肌组织损伤标志物的定义
# e$ Z/ Z& @8 S$ X9 @心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
' D- L0 ]* n! d" @3 W AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
3 a( O W$ v( e% ?/ X1 i8 w+ Y2、心肌损伤标志物的临床应用
l1 m9 k' }: A2 b I& R# rⅠ、传统心肌酶谱的评价
+ y. X" o8 U$ B' l AST(门冬氨酸转移酶):, P6 j1 i0 J% ?+ |# l
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
8 p& ]( @2 A8 {2 Y7 G 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
; B6 N; _3 k) m" |$ }, w. A LDH(乳酸脱氢酶):
# G8 `4 f$ R" z% z: E 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
" y( j& P; Z9 u2 s5 i9 ?% v3 ? LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
2 n1 t& m# f. F5 E$ x( | ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
% U; {: V9 P- ` ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
# T9 @+ b5 g. g LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
7 |6 p% w. X8 |2 W& R3 [* k ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。6 d4 f5 n0 @4 a# [
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
' q1 y9 h" c0 u* `
' K6 t( I+ \1 |" R- h5 hⅠ、传统心肌酶谱的评价. j. b/ ]$ y6 e2 T. G% G, N
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)5 p; u: \ X% D' p
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
5 ?; m. u) m* O" M) IAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。0 ?- j3 }) D) D8 n- j
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
% V, b2 E5 X8 Q h) x" d在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 1 ?9 n" H. x; Q: ?8 P2 }- ]* g D1 w
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
, \( \- N8 s6 Q, U CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:8 i' S+ a1 o+ u
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
! x. f- q6 ]' x+ j, i9 u7 o$ Z- D ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
- Y; M! Y3 ^* N% u5 o7 t ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。7 y" E5 g2 e" M" K- D
Ⅱ、肌红蛋白$ K$ p e, c' t# R
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。, y& F" f4 @' q& h
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 , P/ j2 z( W$ `, n7 J4 O
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
: Z# e; q" L# n# a, F% T2 `①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。; N5 Q9 y5 c/ Z
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
) @; y. p' |7 DⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位
+ B) i0 R( E4 W- b$ X5 N CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:
9 s( ] Y( O) E* T2 a Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
& v! \8 w5 v+ c9 T. Q' S' X1 g 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。) ^3 m8 b! i$ @8 J
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 , f: Q3 `: q- g6 \
 cTnI、cTnT的优点:
5 {, g7 _+ \* S V& c 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
3 v, C9 e# n+ S$ Q 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。+ B, T3 d: |0 l& k- u
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。( y$ Y' ]' b9 U$ y, v8 M
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
4 C, ]# t/ H& M cTnI、cTnT的缺点:
& @, r0 @, c/ x+ Y) x7 r 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
% U/ j3 e! @1 |# }; s6 { 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
' J$ F$ ^3 j/ b& x* v8 vⅣ、研究中的新标志物# i/ q8 g1 g( y# ^
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
# k8 B/ ]' M( H' ^! FFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
- J, m) O/ _; s9 o, ?. t" FFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。 a6 e, ?3 [; p( ~$ Z: l
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
; ]! k9 \' F6 h6 R——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) # [8 r5 _ g w- ^' E
糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。1 n" n$ e( {) Q8 J) _* S( z. N( o
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。; {1 Q3 m8 n4 c8 E# q# x+ {) J
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
! t* |" C# Q# _9 p. EⅣ、研究中的其它新标志物% A! G" ^' e* E% `+ w! W
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。: ^0 X9 d3 r4 Q& c; T
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。: w- @% `! c$ L* k6 [: I) @; @. w& ~
2、心肌损伤标志物的临床应用
D" H1 k; a; @6 C% n) I Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
- Q/ e( [0 ~" o1 p ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
, A$ y# D9 u: D6 r ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。7 Y2 `# p6 |! A7 D
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死7 q" Q1 m; y/ g4 |% w
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。" C5 e+ h$ M/ z" ~
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
5 L% e0 N# u2 `/ w$ f ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
! A6 D! P6 U7 U% |, l 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。$ g, c# r# i6 ]6 N' _, L
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。! [7 R% i7 n+ _# o, Q l2 `
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。' N/ P& [/ Z8 x% j$ p" }: h
(二)了解心脏功能的标志物0 G- C( f& x$ ]
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能* M5 }5 c8 |. U' j
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
7 O% l/ N8 \. X- s 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 , n% k+ \$ m( p0 W e) Y- p
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
( K4 d! ^1 f* i( g8 b BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
/ k; Z# `( @" b- a BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。+ J& C7 g& v8 a( m6 p6 Z
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
7 g) R: a7 M; q2 h5 Y 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
# m) J+ u6 X$ J8 [. I" a 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
6 ~) J4 w; k+ {' ^ n5 T7 W: k BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
4 \! X" M8 V6 s (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
K a, R/ i3 {' a* x, B9 ~ j (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。( I3 M: c2 m( g% u0 X1 P
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。2 E) m' q" _" l7 {0 L% r
 临床应用注意:7 |6 g2 U9 H( a0 e7 V0 C0 u
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
& W$ e: C2 D) ^- } BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 . h' a9 A1 l$ U; O% Y
(三)心血管炎症疾病的标志物3 }( _: V% {3 o/ X) O" e& q
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
; _; ?9 G% m( w4 [( W 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
, A" T5 `( L% Y, B" o6 t6 |CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;4 [% `# E" I& `2 C& P
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
8 ?+ G. j5 ` l0 y' g& f6 J- Q CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;( s J& p4 z6 v* v0 b' y
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;+ E* p) W: X' c+ w" P( T5 U* S
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
$ r0 U( X. r" A K/ D超敏CRP(hs-CRP):' I3 w8 B$ ^( o d% A' T
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
) b5 y: p4 F/ V4 @ 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。- F0 I1 F$ D" x, L6 h+ s/ J
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
/ H) G4 a! F+ E0 h 超敏CRP(hs-CRP):
, @& h5 m- B. r& f$ z9 H 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 * _8 }9 k: U3 }7 b% H% I0 K9 T) ^1 [* M
三、临床应用咨询" e& m& B2 C. x8 ?7 C
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?' ~: V# b+ T: T% N; e4 v! m
 技术的原因!, i, Z5 a' y$ F. X! C
 临床意义的原因!0 K' x Z3 j, \ N
 2、CKMB>CK?
6 |9 k; {6 s( H3 m/ V- q. v+ m 技术的原因!9 l) ^6 L6 q; i& E; C/ S! @. ?
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。( C) ~. }, w" M8 X( E
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB & r! f- I! b Q4 o
 CKMB=CK-B×2
* R( u& G8 \$ Q, _ 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。, K5 c# v$ P0 d
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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