外周Ｔ细胞淋巴瘤的诊疗进展

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【指示性摘要】外周Ｔ细胞淋巴瘤（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ，ＰＴＣＬｓ）是一类相对少见的淋巴细胞恶性增生性疾病，约占非霍奇金淋巴瘤（ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ＇ｓｌｙｍｐｈｏｍａ，ＮＨＬ）的１０％～１５％。不同亚型ＰＴＣＬｓ预后差异较大，以蒽环类药物为基础的联合化疗方案是目前的标准治疗；大剂量化疗联合干细胞移植也是部分患者的合理治疗选择。然而，除间变性淋巴瘤激酶阳性（ＡＬＫ＋）间变性大细胞淋巴瘤（ＡＬＣＬ）外，其它类型ＰＴＣＬｓ复发率均较高。近年来，多种新型药物，如普拉曲沙、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂等，在ＰＴＣＬｓ治疗上显示出良好的疗效和广阔的应用前景。本文，就将近年来ＰＴＣＬｓ的诊疗进展作一综述总结。

外周Ｔ细胞淋巴瘤（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ，ＰＴ-ＣＬｓ）是指起源于成熟Ｔ细胞和自然杀伤细胞的一组异质性较大的淋巴系统恶性肿瘤［１］，其各亚型间在生物学特性和分子特征方面存在较大差异，除皮肤Ｔ细胞淋巴瘤较惰性外，其余类型ＰＴＣＬｓ均表现为侵袭性［２］。ＰＴＣＬｓ较少见，约占淋巴系统恶性肿瘤的１０％～１５％［２］。因发病率低、缺乏大规模随机临床试验研究，在治疗上ＰＴＣＬｓ多参照Ｂ细胞非霍奇金淋巴瘤（Ｂ－ＮＨＬ）的试验数据。但ＰＴＣＬｓ对一线治疗反应较差，患者生存期较短［３］。近年来，随着对各亚型ＰＴＣＬｓ生物学特征的深入研究及大量新型疗法的兴起，这一情况有所改变。

１定义和分类

２０１６年《造血和淋巴组织肿瘤ＷＨＯ分类》仍将ＰＴＣＬｓ分为四类：结内型、结外型、播散型／白血病型和皮肤型［４］。如前所述，皮肤型Ｔ细胞淋巴瘤的临床特征具有较强的惰性，鲜有例外。结内型ＰＴＣＬｓ中，ＰＴＣＬｓ非特指型（ＮＯＳ）最常见；其次为血管免疫母细胞性Ｔ细胞淋巴瘤（ＡＩＴＬ）；根据间变性淋巴瘤激酶（ＡＬＫ）是否存在突变，又可分为ＡＬＫ＋ＡＬＣＬ及ＡＬＫ－ＡＬＣＬ（ＡＬＣＬ指间变性大细胞淋巴瘤）［５］。结外型ＰＴＣＬｓ包含多种类型，由其所累及的组织／器官命名，如结外ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤（鼻型）、肝脾型Ｔ细胞淋巴瘤。白血病型包括成人Ｔ细胞淋巴瘤／白血病（ＡＴＬＬ）、慢性大颗粒淋巴细胞白血病（ＬＧＬ）、Ｔ－幼淋巴细胞白血病和侵袭性ＮＫ细胞白血病等。

２流行病学

ＰＴＣＬｓ的发病存在明显地域及种族差异［６］。其发病在亚洲高于欧美国家，原因为ＡＴＬＬ病例的增多及Ｂ－ＮＨＬ病例的相对减少［７］。在欧美，ＰＴＣＬ－ＮＯＳ占全部病例的３４％；而在亚洲，ＡＴＬＬ和ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤则是最普遍的类型，分别占全部病例的２５％和２２％。

３临床表现和诊断

３８％的ＰＴＣＬｓ患者仅有结内受累，１３％为结外疾病（通常是皮肤和胃肠道），结内外同时受累者占４９％。确诊时约一半患者为Ⅳ期，骨髓受累者约占２０％。１／３的患者伴有Ｂ症状，此外嗜酸性粒细胞增多症和皮肤瘙痒也十分常见，也可出现嗜血细胞综合征［８－１０］。ＰＴＣＬｓ通常表达Ｔ细胞相关抗原（ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７和ＣＤ５２），具有克隆性Ｔ细胞受体（ＴＣＲ）基因重排的特征，但这一特征并非总是出现［１１］。基因表达谱（ＧＥＰ）有助于一些亚型的诊断［１２，１３］。

４ＰＴＣＬｓ的治疗

不同亚型ＰＴＣＬｓ的预后各异。根据国际Ｔ细胞淋巴瘤项目（ＩＰＴＣＬ）和英国哥伦比亚癌症研究所（ＢＣＣＡ）的数据显示，ＰＴＣＬ－ＮＯＳ患者的５年总生存率（ＯＳ）为３２％～３５％，５年无失败生存率（ＦＦＳ）为２０％～２９％；ＡＩＴＬ患者的５年ＯＳ与ＰＴＣＬ－ＮＯＳ患者相似，但其５年ＦＦＳ只有１３％～１８％；ＡＬＣＬ患者的预后较好，尤其是ＡＬＫ＋者的５年ＯＳ可达５８％～７０％，ＦＦＳ为２８％～６０％［１４］。本文将主要回顾最常见的结内型ＰＴＣＬｓ的治疗进展。

４．１侵袭性ＰＴＣＬｓ的一线治疗

由于发病率低、地域性差别大、各亚型生物学行为及临床表现具有明显异质性、缺乏前瞻性临床试验研究等原因，ＰＴＣＬｓ临床治疗进展相对缓慢，其方案主要来自于Ｂ－ＮＨＬ的治疗数据［１５］。含蒽环类药物的化疗方案如ＣＨＯＰ（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）或ＣＨＯＰ样方案是ＰＴＣＬｓ最常使用的一线方案［１６］，完全缓解率（ＣＲ）及３年ＯＳ分别为３９％和２６％，疗效显著差于Ｂ－ＮＨＬ（６７％和５０％）。国际ＰＴＣＬｓ临床和病理回顾计划回顾性分析了２２个国家１１５３例ＰＴＣＬｓ的治疗情况，发现除ＡＬＫ＋ＡＬＣＬ疗效较好外，含蒽环类药物的化疗方案对其他类型ＰＴＣＬｓ的疗效均较差。因此，研究人员试图通过提高化疗药物的剂量强度（药物剂量、剂量密集、增加药物组合和改变给药方式）以改善ＰＴＣＬｓ的疗效。马里兰安德森癌症研究中心进行的单中心研究中，１３５名ＰＴＣＬｓ患者接受ＣＨＯＰ或强化方案化疗，包括ＨｙｐｅｒＣ- ＶＡＤ强化方案（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松与大剂量甲氨蝶呤联合阿糖胞苷交替）和ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ／ＥＳＨＡＰ强化方案（依托泊苷、甲基强的松龙、阿糖胞苷和顺铂），结果３年ＯＳ分别为４３％和４９％，强化方案未显示出明显优势。ＧＯＥＬＡＭＳ研究对比了ＶＩＰ－ｒＡＢＶＤ（依托泊苷、异环磷酰胺和顺铂与阿霉素、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪）与ＣＨＯＰ交替使用的治疗方案的疗效，两组２年无事件生存时间（ＥＦＳ）几乎相同（４１％ｖｓ４５％），中位ＯＳ均为４２个月［１７］。德国非霍奇金淋巴瘤研究组进行的一项针对侵袭性ＰＴＣＬｓ的研究中，３００例患者随机接受ＣＨＯＰ－１４／２１、ＣＨＯＥＰ－１４／２１方案化疗［１８］。结果显示，对于老年患者，增加治疗密度或加入依托泊苷并未提高疗效；但对于年轻患者，ＣＲ率和ＥＦＳ有所提高；尤其对于年轻、具有良好预后因素的ＡＬＣＬ患者，ＣＨＯＥＰ方案显著提高了３年ＥＦＳ（７１％ｖｓ５０％）。综上所述，ＣＨＯＰ及ＣＨＯＰ样方案可作为低危ＰＴＣＬｓ患者的一线治疗，而对于中高危ＰＴＣＬｓ患者，尤其是年轻患者，增加剂量强度的化疗药物是一种重要的治疗选择。

４．２大剂量化疗（ＨＤＴ）联合造血干细胞移植在ＰＴＣＬｓ治疗中的作用

４．２．１自体干细胞移植（ＡＳＣＴ）

一项对２１项Ⅰ／ Ⅱ期试验数据的综合分析显示，与历史数据相比，ＨＤＴ／ＡＳＣＴ疗法具有明显优势。移植时患者达ＣＲ、良好的ＩＰＩ评分都是影响患者预后的因素［１９，２０］。北欧淋巴瘤研究组进行的Ⅱ期研究中［２１］，１６０例初治ＰＴＣＬｓ患者（不含ＡＬＫ＋ＡＬＣＬ患者）接受剂量密集ＣＨＯＥＰ方案诱导化疗，１１５例有效患者后续ＡＳＣＴ治疗，结果显示接受ＡＳＣＴ治疗者的５年ＯＳ和ＰＦＳ分别为５１％和４４％，ＡＬＫ－ＡＬＣＬ患者疗效最好，但与单独接受化疗者比较无明显优势。ＧＥＬ－ＴＡＭＯ实验组评估了３７例在ＣＲ１期（第一次完全缓解）就进行ＡＳＣＴ的高危ＰＴＣＬｓ患者，５年ＯＳ和ＰＦＳ分别为８０％和７９％。之后该实验组评估了７４例在ＣＲ１期进行ＡＳＣＴ的高危ＰＴＣＬｓ患者，ＡＬＣＬ患者５年ＯＳ和ＰＦＳ分别为８４％和８０％，而非ＡＬＣＬ患者仅为６１％和５５％。２０１３年美国ＮＣＣＮ指南推荐ＡＳＣＴ作为除ＡＬＫ＋ＡＬＣＬ外其他组织学亚型ＰＴＣＬｓ患者ＣＲ１期的首选，ＡＬＫ＋ＡＬＣＬ预后较好，不推荐进行ＣＲ１期移植，但具有高ＩＰＩ评分的患者除外。

４．２．２异基因移植（ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ）

Ｋａｎａｋｒｙ等对４４例接受ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ的ＰＴＣＬｓ患者进行了回顾性研究。２４例患者采取低强度预处理（ＲＩＣ），２０人采取清髓性方案（ＭＡＣ）处理。约５０％的患者为高风险或难治性ＰＴＣＬｓ，２５％接受移植时有活动性疾病。研究发现２年ＯＳ和ＰＦＳ分别为４３％和４０％，ＣＲ１期就进行移植者具有更好的预后趋势，采取ＲＩＣ者的治疗相关死亡率低于接受ＭＡＣ治疗者［２２］。近期，一项 Ⅱ期研究评估了不同年龄组患者接受ＣＨＯＰ－Ｃ方案预处理后一线ＡＳＣＴ和ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ的疗效。结果显示ＡＳＣＴ／ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ仅提高相对年轻患者的ＤＦＳ［２３］。总之，复发性ＰＴＣＬｓ常推荐ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ方案，而高风险患者ＣＲ１期也可以选择ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ。

４．３复发／难治（Ｒ／Ｒ）ＰＴＣＬｓ的诊疗及进展

应用传统化学疗法处理Ｒ／ＲＰＴＣＬｓ结果并不理想。英国哥伦比亚癌症研究所进行的一项基于人群的登记研究显示，ＰＴＣＬｓ患者的中位ＯＳ仅为５．５个月［２４］。苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂，具有抗肿瘤和杀细胞作用。其单药治疗ＰＴＣＬｓ的ＯＲＲ约为５０％，中位缓解持续时间（ＤＯＲ）为３．５个月［２５］。吉西他滨为一种脱氧胞苷类似物，其单药治疗复发ＰＴＣＬｓ的ＯＲＲ为６０％～６９％［２６］。英国的一项Ⅱ 期临床试验显示，含吉西他滨的化疗方案（ＧＥＭ－Ｐ：吉西他滨、顺铂、甲基泼尼松）治疗Ｒ／ＲＰＴＣＬｓ的ＯＲＲ为６９％，ＣＲ率为１９％，中位随访１７个月，１年ＯＳ为６８％，中位肿瘤进展时间（ＴＴＰ）为１２３天。由此可见，寻找有效的治疗方案仍然是ＰＴＣＬｓ临床治疗领域需要迫切解决的实际问题。值得庆幸的是，最近几种新药被获批用于ＰＴＣＬｓ的治疗；同时还有一些药物正处于试验阶段，有望在未来应用于临床。

４．３．１普拉曲沙

普拉曲沙是一种新型叶酸类似代谢物的靶向抑制剂，它不仅能完全抑制二氢叶酸还原酶（ＤＨＦＲ），还可竞争性地抑制叶酰聚谷氨酰合成酶的聚麸胺作用，阻断胸腺嘧啶及其他依赖单碳转移的生物分子的合成，通过干扰ＤＮＡ的合成，促使肿瘤细胞死亡，达到治疗作用［２７］。ＰＲＯ- ＰＥＬ研究中，１１１例Ｒ／ＲＰＴＣＬｓ患者接受普拉曲沙治疗，ＯＲＲ达２９％（ＣＲ为１１％），中位ＯＳ和ＰＦＳ时间分别为１４．５和３．５个月，主要不良反应为血小板减少（３３％）和黏膜炎（２１％）［２８］。２００９年普拉曲沙获ＦＤＡ批准用于治疗复发或对其他化疗药物治疗无效的ＰＴＣＬｓ。

４．３．２组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（ＨＤＡＣｉ）是以组蛋白乙酰化修饰为作用靶点的新的抗肿瘤药物。研究显示ＨＤＡＣｉ可通过诱导细胞分化和凋亡，使细胞周期阻滞，抑制肿瘤细胞的增殖［２９］。目前获得ＦＤＡ批准用于治疗Ｒ／ＲＰＴＣＬｓ的ＨＤＡＣｉ包括罗米地辛［３０，３１］和贝利司他。在３项罗米地辛单药治疗Ｒ／ＲＰＴＣＬｓ研究中，ＣＲ率为１５％～２２％，ＯＲＲ为２２％～３８％，其中一项研究的中位ＯＳ达１１．３个月。最近一项Ⅰｂ／ Ⅱ期研究，罗米地辛联合ＣＨＯＰ方案治疗３７例ＰＴＣＬｓ初诊患者，中位ＰＦＳ达２１．３个月，３年ＯＳ达７０．７％。罗米地辛最常见的不良反应为疲乏、血小板减少和胃肠道功能紊乱。在一项开放性、单臂、非随机化研究中，１２９例Ｒ／ＲＰＴＣＬｓ患者接受贝利司他治疗，１２０例可评价患者的ＯＲＲ为２５．８％，ＣＲ率为１０％，中位ＤＯＲ为８．４个月。贝利司他主要不良反应为血液学毒性，包括贫血、嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症［３２］。

西达本胺是我国自主研发的亚型选择性ＨＤＡＣｉ的口服药物。在注册性临床试验中，７９例可评价疗效的Ｒ／ＲＰＴＣＬｓ患者接受西达本胺治疗，其ＯＲＲ为２８％，ＣＲ为１３．９％，ＯＲＲ优于罗米地辛和贝利司他。该药已在国内上市，也是我国首个获ＦＤＡ批准在美国进行临床研究的中国原创化学新药。目前已在美国完成Ⅰ期临床试验研究，正在开展Ⅰｂ期研究，并在世界多个国家及地区开展临床研究。

４．３．３ＢｒｅｎｔｕｘｉｍａｂＶｅｄｏｔｉｎ

ＢｒｅｎｔｕｘｉｍａｂＶｅｄｏｔｉｎ是一种抗体偶联药物，由抗ＣＤ３０单克隆抗体和一种抗微管药物ＭＭＡＥ偶联而成，通过选择性地与ＣＤ３０阳性细胞结合、细胞内化以及释放ＭＭＡＥ来诱导细胞凋亡［３３］。霍奇金淋巴瘤和ＡＬＣＬ通常表达ＣＤ３０分子。在一项针对Ｒ／ＲＡＬＣＬ（ＡＬＫ＋和ＡＬＫ－）患者的多中心的Ⅱ期研究中［３４］，５８例患者的ＯＲＲ为８６％（ＣＲ为５７％），９７％的患者出现肿瘤体积变小，中位ＤＯＲ为１２．３个月。在另一项针对非间变性大细胞淋巴瘤的研究中，３５例患者中１３例为ＡＩＴＬ，其ＯＲＲ为５４％，ＣＲ为３８％；２２例为ＰＴＣＬ－ＮＯＳ，其ＯＲＲ为３３％，ＣＲ为１４％。有趣的是，ＢｒｅｎｔｕｘｉｍａｂＶｅｄｏｔｉｎ的疗效似乎与ＣＤ３０的表达无关，由此推断该药除直接作用于肿瘤细胞外，可能对肿瘤微环境产生影响。ＢｒｅｎｔｕｘｉｍａｂＶｅｄｏｔｉｎ不良反应多数轻微，包括恶心、疲乏、胃肠道障碍、皮疹和嗜中性白血球减少症。２０１１年，ＦＤＡ批准该药可用于接受系统治疗失败的全身性ＡＬＣＬ患者。

４．３．４阿伦单抗 ＣＤ５２是一种细胞表面糖蛋白，在包括Ｔ细胞、Ｂ细胞、自然杀伤细胞在内的几乎所有淋巴细胞以及单核细胞、精子细胞表面都有表达。阿伦单抗为针对ＣＤ５２的单克隆抗体，对ＣＤ５２表达阳性的细胞具有强大的杀伤作用，可导致Ｔ细胞、Ｂ细胞、单核巨噬细胞的全面缺乏，诱发严重的免疫抑制［３５］。在两个针对ＰＴＣＬｓ的小规模研究中，阿伦单抗的ＯＲＲ为３６％，但该药可引发致命性的机会感染，即便进行预防治疗也难以避免。研究发现减少阿伦单抗的剂量（１０ｍｇ每周三次）［３６］并缩短治疗时间，可在保证疗效的前提下显著提高患者的耐受性。因此，阿伦单抗仍是一种很有潜力的药物，但其最佳治疗剂量及治疗时间有待进一步深入探讨。

４．３．５来那度胺 来那度胺是一种免疫调节药物，同时有抗血管生成作用，被批准用于多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征的治疗［３７］。３个小规模研究探索了来那度胺在Ｒ／ＲＰＴＣＬｓ患者中的疗效，ＯＲＲ为２２％～３９％（ＣＲ为８％～３０％）。来那度胺在ＡＬＣＬ和ＡＩＴＬ的单药有效率为３０％～４０％，且不良反应小，是非常有前景的靶向药物［３８］。

５结论

综上，ＰＴＣＬｓ是异质性强、对常规化疗反应差的一组临床综合征。增加剂量强度的化疗方案对年轻患者显示出生存获益，但细胞毒药物提高疗效的空间有限，新型药物（如罗米地辛、普拉曲沙和ＢｒｅｎｔｕｘｉｍａｂＶｅｄｏｔｉｎ等）的研发是未来ＰＴＣＬｓ治疗的希望。