新靶点新药物，会是下一个“实体瘤克星”么？

作者：淼淼

随着科技探索的深入，科学家们发现，肿瘤细胞在发生和发展中会产生一些特异抗原，被机体免疫系统识别并消除。适当的T细胞反应能够消除病原体，而异常的T细胞功能就有可能导致癌症。

近年来，随着免疫疗法在癌症治疗中发展迅速，免疫检查点抑制剂适应证已经扩展到多种肿瘤类型。尽管免疫治疗在癌症治疗中取得了巨大的成功，但仍有大量的患者对免疫治疗效果不佳。

( O2 X1 L7 n* G5 k3 g8 t  b# |

由此我们不得不作出猜测，对于目前免疫治疗不敏感的患者群体，是不是存在其他靶点呢？

* _+ z& j# i+ M5 U- P$ b) ?

作为免疫检查点的明星位点，PD-1被我们所熟知是其与配体PD-L1（B7-H1）或PD-L2（B7-DC）相互作用，抑制T细胞活性的特性，能帮助肿瘤细胞逃避免疫检测和破坏。因其适应症广泛，疗效显著，相关的抗体药物（O药，K药等）也都成为炙手可热的重磅药物。

要想找到像PD-1这样的有效靶点，或许我们可以看看与PD-1相关的B7-CD28家族成员。

) d+ Q4 m( h" k& j; k

B7-CD28家族是T细胞重要的共刺激分子，既有促进T细胞活化作用，也有抑制T细胞增殖、扩散的作用。B7家族蛋白在许多肿瘤组织中异常表达，参与肿瘤发生发展，发挥调节肿瘤免疫作用。

目前，B7家族由10位成员组成：B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-DC［程序性死亡受体2（PD-L2）］、B7-H1（PD-L1）、B7-H2（CD275）、B7-H3（CD276）、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7（HHLA2）。

B7-H3（也称为CD276）是一种跨膜蛋白，与程序性死亡受体1（PD-L1）细胞外结构域的序列相似。

B7-H3结构

6 n! e* H8 s5 N6 M) z0 S

研究已发现指导B7-H3蛋白质合成的mRNA广泛存在于人体许多组织中，但在正常组织中B7-H3蛋白质却极少表达。与正常组织相比，B7-H3反而在许多肿瘤组织中高表达，根据目前已有的研究来看，B7-H3过表达与子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌、肾癌和口腔鳞状细胞癌的肿瘤进展及分级息息相关,与胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝细胞癌、前列腺癌、肝内胆管癌细胞增殖和侵袭性也有着千丝万缕的关系。

因此，B7-H3成为近年来新兴的研发靶点，目前针对B7-H3靶点的开发涉及单抗、双抗、ADC、CAR-T等药物。其中，DS-7300是一种靶向B7-H3的ADC药物（抗体-药物偶联物 (ADC)是结合了高特异性靶向能力和强效杀伤作用的优势的一类药物，实现了对癌细胞的精准高效杀灭，已成为抗癌药物研发的热点之一）。

基于B7-H3靶向单克隆抗体的免疫治疗策略

在不久前落幕的2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上，DS-7300带来的在既往多种治疗进展的肺癌、前列腺癌或食管癌患者中开展的I/II期DS7300-A-J101研究的扩展随访数据，结果颇为积极。

% X2 d- V8 p/ @! A* m7 ^" J' a

此I/II期研究，入组B7-H3表达未经筛选的晚期实体瘤患者，前线中位治疗线数为5线。研究第一部分为爬坡阶段，剂量范围为0.8-16mg/kgmpk，第二部分为拓展阶段，剂量为12mg/kgmpk。剂量爬坡阶段的主要终点为剂量限制性毒性（DLT）和严重不良事件（SAE）等，剂量拓展阶段的主要终点为客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期和总生存期。本次报告主要是4.8mg/kg（最小有效剂量）至16.0mg/kg剂量组的数据。

试验研究设计

6 c- N8 C4 w: Z$ b9 E) n  a

截止到今年6月30日，共有147例患者（其中包括小细胞肺癌（SCLC）20例、鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）9例。）接受DS7300 4.8mg/kg至16.0mg/kg治疗（剂量爬坡阶段81例，剂量拓展阶段66例）。目前35例患者（24%）仍在接受治疗。

在可评估的118位为患者中，整体肿瘤缓解率为32%，可确认的客观缓解率达到28%。其中在小细胞肺癌亚组中，客观缓解率更是达到了58%，经确认的客观缓解率为53%。中位持续缓解时间为5.5个月，中位随访达到4.9个月。

, j: ?% n: n  I5 c3 ~0 L# d$ a& L

多癌种初步疗效

而在鳞状非小细胞肺癌亚组中，客观缓解率也能达到40%，中位持续缓解时间达到4.3个月。

" d3 {3 L; P$ w$ R

鳞状非小细胞肺癌疗效

, Q/ R5 o5 U& H1 K7 |

就安全性而言，其中1例患者（0.7%）发生药物不良反应相关死亡事件，为既往报道的16.0mg/kg剂量组的间质性肺疾病（ILD）。也因此16.0mg/kg剂量组已经停止。其余剂量组最常见的≥3级不良反应为贫血（19%）、中性粒细胞减少（4%）、恶心（3%）、肺炎（3%）和中性粒细胞计数下降（3%）。总体来讲是安全可控的。

安全性

经此试验我们可以看出，B7-H3作为肿瘤免疫治疗靶点拥有巨大潜力。据悉，今年8月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网已经公示，DS-7300在中国获批临床，并且将在就治疗既往接受过一线或以上治疗的广泛期小细胞肺癌方面展开国内试验研究。我们期待DS-7300可以拿到更好的中国数据，也期待B7-H3靶点能被深入研究，争取早日成为“肿瘤克星”。

/ P( c. k0 U, G! b

参考文献

[1] 杨永昌,常帅,刘杰.免疫检查点分子B7-H3在肿瘤中作用的研究进展[J].标记免疫分析与临床,2021,28(4):692-696

[2] de Lartigue J. Early Data Make B7-H3 a Checkpoint Contender in Prostate Cancer and Beyond[J]. OncologyLive, 2022, 23(11).

[3] Hofmeyer K A, Ray A, Zang X. The contrasting role of B7-H3[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2008, 105(30): 10277-10278.

: Z( H: o1 c, g1 C( V

往期回顾丨淼淼的其他精彩文章

5 {% K8 }3 h& w. K

出现放射性肺炎不要慌，防治要点在这里

肺癌脑转移怎么办，治疗策略看这里

细说胸腺法新，是不是真的“高价无效”？

化疗后贫血怎么办？

介入治疗在肺癌中的应用

9 K+ l5 E! [3 y; p) F