继“可乐组合”之后，抗血管生成+免疫是否还有新cp？

作者：张潇潇
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帕博利珠单抗（可瑞达）和仑伐替尼（乐伐替尼）即大名鼎鼎的可乐组合，在胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤的临床研究中都取得了令人瞩目的成绩，特别是在肝癌中达到了88%的DCR，46%的ORR，22个月的中位OS。与“可乐组合”思路相同的，免疫检查点抑制剂与小分子抗血管生成抑制剂的联合方案，在非小细胞肺癌的治疗中也广受关注。

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一、小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂

$ F, o" W0 f; ]! {* d; w. S我们常说的抗血管生成药物主要有3类：
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* w% t, }: B* R2 x/ Q# G1. 大分子单克隆抗体，抑制VEGF-VEGFR通路

2. 小分子多靶点抑制剂，针对血管内皮生长因子（VEGF）、血小板生长因子受体（FDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）
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- g2 R* D/ i; r3. 重组人血管内皮抑制素。抗血管生成药靶向血管生成相关的靶点而不是肿瘤突变基因靶点，因此抗血管生成药虽然也属于靶向药，但不依赖肿瘤驱动基因检测

安罗替尼、尼达尼布、阿帕替尼、仑伐替尼、呋喹替尼都属于小分子多靶点抗血管生成抑制剂，而贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等则是大分子单克隆抗体 。

大分子单抗作为人源化抗体，具有亲和力高、特异性强的优势，但通常不适合单独使用，而常与铂类化疗结合使用。
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( l% z$ x; Z. `小分子多靶点抑制剂，顾名思义是抑制包括VEGF、VEGFR靶点在内的多种靶点，共同作用下抑制肿瘤血管生长。与大分子单抗不同，小分子抗血管生成抑制剂可作为单药治疗方案，但由于靶点多且特异性低，“误伤”正常血管的概率更高。

小分子抗血管生成药物还因为大多通过口服给药，患者耐受性更好，“可乐组合”中的仑伐替尼、国产新药安罗替尼等小分子抗血管生成药物已经成为当下研究的热点。

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二、抗血管生成联合免疫治疗的理论基础

肿瘤的生长不是孤立存在的事件，而是通过控制脉管系统、影响免疫系统、促进慢性炎症等方式，侵袭免疫微环境、降低免疫细胞活性、生成肿瘤异常血管、形成肿瘤微环境。而异常的肿瘤血管会抑制机体的免疫功能，肿瘤微环境进一步促进肿瘤血管增殖和免疫抑制因子分泌，最终导致肿瘤的侵袭与转移。
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一方面，抗血管生成药物通过①促进抗原呈递，激活在肿瘤免疫应答过程；②促进淋巴细胞浸润和迁徙；③ 逆转VEGF导致的免疫抑制；④促使肿瘤血管系统正常化；⑤促进T细胞、免疫效应分子的活性；⑥增强治疗药物输送的机制；等机制，提高机体的免疫功能，增强免疫细胞的浸润及杀伤功能，强化免疫治疗的疗效。

另一方面，免疫检查点抑制剂通过①激活效应T细胞；②上调γ-干扰素（IFN-γ）的分泌，减少VEGF的数量；③升高肿瘤浸润淋巴细胞密度（CD4+和CD8+细胞毒性T细胞），抑制肿瘤血管的生成，从而增强抗血管生成药物的功效。
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抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的联合，在促进肿瘤血管正常化和刺激免疫激活方面可能具有协同作用。肿瘤血管正常化可以促进免疫细胞的聚集以及增强免疫功能，而免疫细胞的激活又能反过来促进血管正常化，两者联合理论上能够形成正反馈循环。
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三、小分子抗血管生成药联合免疫治疗在非小细胞肺癌中的研究

0 r  ^7 n& d3 i6 e5 ^/ \“可乐组合”已经在肝癌、肾癌、子宫内膜癌治疗领域相继获批，而免疫检查点抑制剂联合小分子抗血管生成药物方案在NSCLC方向上还在验证的道路上。

1. KEYNOTE-524研究：帕博利珠单抗+仑伐替尼

帕博利珠单抗联合仑伐替尼后线治疗晚期NSCLC的Ⅰb /Ⅱ期临床研究，结果显示ORR为33.3％，DCR为80.9％，中位PFS为5.9个月。

5 }  w  a% q/ |9 S6 N- m2. 信迪利单抗+安罗替尼
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3 U# T! B' |8 Q9 x# _3 d1 }信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因(EGFR、ALK和ROS1)野生型的晚期NSCLC的Ⅰb 期研究，共入组22例患者，16例获得部分缓解。
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* P* s$ V( F% |3 [- x+ IORR为72.7%（95% CI：49.8%～ 89.3%）达到主要终点，DCR达100％（95% CI：84.6%～100%）；mPFS 达 15 个月，1 年无进展生存率为 71.4%（95% CI：47.2%～86.0%）。

3. 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼
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8 _) _8 G  m  }+ C: E( T9 o( q卡瑞利珠单抗(SHR-1210)联合阿帕替尼治疗既往接受过二线及以上化疗的晚期驱动基因（EGFR、ALK）阴性晚期NSCLC患者的多中心II期临床研究。
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研究结果显示 ORR为30.8％，mPFS为5.9个月，DCR 为 92. 8%。
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+ X: t' ]! N. {) a7 {联合治疗方案在疗效和安全性上优于传统化疗。
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四、总结

目前，尚缺乏免疫检查点抑制剂联合小分子抗血管生成药物一线或后线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期研究数据，现有结果大部分未能显著改善晚期非小细胞肺癌患者的 PFS 和 OS，仍需继续探索免疫与抗血管生成药物在肺癌患者中的有效治疗模式，包括预测疗效的生物标志物、使用顺序、最佳配伍方式、联合用药的药物毒性问题等。

. a8 j- ]+ J  u* K8 e& m% x- |- L除了上述提到的几种抗血管生成药物，关于尼达尼布联合免疫治疗非小细胞肺癌的多项临床研究还在开展或进行中（NCT03377023，NCT04046614，NCT02452463，NCT03377023等），或许结果值得期待。

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