肺癌靶向药副作用严重，减量后会影响肿瘤患者治疗效果吗？
作者：闵最近一段时间遇到不少病友在使用靶向药期间出现各种各样的副作用，有心率过缓已感到呼吸乏力的，有皮疹严重浑身都是的，也有肝肾功能损伤明显的。
这些副作用在靶向治疗的患者中普遍存在，只有少数病友出现的程度远比其他人严重，统统被归类于严重不良反应。通常我们对于严重不良反应的处理思路是先停药，随后对症给予相应药物缓解症状，逐步恢复后酌情减量重启治疗。
尽管这是正确的处理方式，但减量的病友们多少都会犯嘀咕，忧心长期减量如果影响疗效怎么办，要不要坚持着用回标准剂量。我想通过这篇文章让各位了解为什么出现严重副作用就需要减量，缓解剂量带来的焦虑。
副作用严重有什么后果？
我们很多病友对副作用或者不良反应的认识很浅显，认为只有像化疗引起的强烈恶心呕吐或者白细胞、血小板等显著下降才叫做副作用，只有这些才叫做伤人伤身；而靶向药只会引起像皮疹、肝肾损伤等等要么是皮肤上的，要么看不见摸不着的“小问题”，那都不叫副作用，忍忍就过去了。
这种认知是一种误区，也是一种“双标”。无论是恶心呕吐、还是皮疹、肺炎都属于副作用，这些症状也并非某些药物所独有，如靶向药也可能引起呕吐恶心或者骨髓抑制导致白细胞降低等。它们的区别在于发生率和程度差异，或许化疗发生率高一些，靶向药则低一些，化疗引发的程度明显些，靶向药相对轻一些。这是我们今天要达成的第一条共识——不仅化疗有副作用，靶向药也存在副作用且种类繁多。
现在我们知道了化疗、靶向治疗都会引起相关副作用和不良反应，可以探讨真正的问题——“副作用严重到底会怎么样？”。以化疗为例，我想很多人即便没有亲身经历过，至少在影视作品上都看到过，患者可能反复呕吐毫无食欲，进而导致患者营养不良，病人的体重可能在几个月时间内明显下降，可谓是体力和精神的双重考验。
大多数病友甚至觉得靶向药不应该有副作用，更不要说严重副作用，对这种情况缺乏实感，很难有对化疗那样的具体概念，我们选择几项靶向治疗常见的副作用一一为各位展示当它们严重时又会给病人带来哪些影响。
1、腹泻
腹泻可谓是靶向治疗最为普遍的副作用，大部分患者都可能出现腹泻的症状，只是程度较轻，一天内可能要去3-5次厕所。美国国家癌症研究所通用毒性标准（NCI CTCAE）将腹泻按严重程度划分为5级，每天3-5次腹泻这种程度就属于轻度腹泻（1-2级左右）。
各位可以想象一下自己如果每天要上3-5次厕所会是什么体验，至少会在心理上引起不适和不悦。别急，靶向治疗还可能会引起更严重的腹泻，甚至每天上厕所次数超过7次（3级以上）。此时腹泻给患者造成的不仅仅是心理上的影响了，会随程度加重带来更加实质的伤害，严重者可能出现口渴、皮肤黏膜弹性变差等脱水症状，可能会发生电解质紊乱并发肠胃炎，少数患者还会有明显中毒症状（烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体温不升、外周白细胞计数明显增高等），直至这些并发症夺取患者生命（5级）。
我想很多病友都没有意识到一个小小的腹泻严重起来竟会要命，再给各位一组参考：达可替尼诱发任何级别腹泻的总概率为90.7%，3级或以上的概率为7.1%（ARCHER1050研究）；奥希替尼诱发任何级别腹泻的总概率为58%，1-2级轻度腹泻的概率为56%，3级的概率为2%（FLAURA研究）；阿来替尼诱发3级以上腹泻的概率为0.7%而克唑替尼为2.0%（ALEX研究）;洛拉替尼引任何级别腹泻的总概率为21%，1-2级轻度腹泻的概率为20%，3级的概率为1%（CROWN研究）。
我们看到虽然不同驱动基因对应的靶向药在诱发腹泻的概率上有些差异，但不变的是无论哪款药物都会有那么一小部分人出现严重的腹泻反应，我们不能忽略对此的警惕。
2、皮疹皮疹是一位比腹泻更加常见的“老朋友”，几乎每一个使用靶向药的病友都或多或少的长过几个痘痘。
图片来源：摄图网
严重皮疹不仅发生面积大，几乎布满患者全身，还可能伴随瘙痒、疼痛或者溃烂，无疑对患者的生理和心理都造成巨大伤害。更甚者可能伴随病菌感染，若不能得到良好控制，诸多并发症会剥夺患者生命（5级）。
3、肺炎曾经我遇到过几个病友对肺炎有些轻视，认为无非就是咳喘罢了，再厉害能怎么样。这样的感受源于大部分患者可能只是出现轻度的间质性肺炎，主要表现为咳（以干咳为主），伴随运动后的气喘，可能会有低热低烧，有时会与肺部感染相混淆。
然而倘若放任不管，或者程度加重，肺部就可能出现更多斑片影乃至实变，最终可能发展为肺纤维化，诱发呼吸衰竭、肺心病、心功能不全等并发症，威胁患者生命。
肺部网格状改变与蜂窝状改变
除了以上几个常见副作用以外，类似肝肾损伤、骨髓抑制等等不易外显的副作用若程度达到3级以上同样会对患者的健康以及生命造成巨大威胁。我想最初的那个问题“副作用严重会有什么后果”的答案应该已经不言而喻，各位不能再轻易忽视。
减量一定降低疗效吗？
严重副作用的应对方案，不仅需要相应对症的辅助药物，还需要减量乃至暂时停药。现实中许多病友即便在内心中知道严重副作用会带来的可怕后果，仍然忍不住纠结，担心减量或者停药后肿瘤控制不住。
对此我们首先要认识到减量并非是某一家某一个病人的个例，而是一个比较常规的举措，不说每个患者都有过减量经历，至少每一种靶向药都会有那么一小部分患者会需要减量。这是一种得到临床医生认可的缓解副作用的方式，绝不是什么草率的处理。
接下来我们看一看三种不同靶向药在调整剂量后的治疗效果。
1、达可替尼ARCHER1050达可替尼是一款二代EGFR-TKI药物，因卓越的疗效被广泛知晓，尤其是它对EGFR L858R突变的疗效，使其成为更优于一代药物的选择。然而作为二代药物，达可替尼的副作用发生率也显著高于一代，ARCHER1050研究中有近四分之三的患者中断过达可替尼治疗，真实世界中也有不少患者会调整达可替尼的剂量。
由于减量患者占比较高，ARCHER1050研究还专门跟踪了减量后患者的治疗情况。研究中，达可替尼的剂量梯度为45mg/day、30mg/day与15mg/day，随访结果发现减量患者的治疗效果并未受减量影响。两个减量组的中位OS（即总生存期）不仅没有想象中的断崖式缩短，反而还有更优的趋势，如下图。
这个结果不是告诉我们吃15mg/day达可替尼就足够，而是告诉我们若副作用过大需要减量，剂量降低后副作用可耐受，不再会对患者造成额外的身体损耗，疗效也并不会受到太大影响。
2、塞瑞替尼ASCEND-8塞瑞替尼是一款二代ALK-TKI药物，如今知名度不及同属二代药物的恩沙替尼、阿来替尼以及布格替尼，但它在二代药物选择还没那么丰富的时候帮助了很多患者。
ASCEND-8研究是一项关于塞瑞替尼用药剂量和方式的研究，采用三种不同剂量和方式给药，分别为空腹服用750mg、低脂饮食600mg以及低脂饮食450mg，对比不同剂量和给药方式下的疗效差异。
结果发现，450mg组的ORR（客观缓解率，总用药人数里肿瘤缩小的人数占比）与750mg组十分接近（750mg组有两例CR病例） ，中位PFS方面450mg组尚未达到而750mg组为12.2个月；副作用方面，450mg组与750mg组的3级以上不良反应发生率接近。总体而言，剂量减低后的塞瑞替尼在疗效方面并没有太多损失，“减量不减效”也曾一度成为塞瑞替尼的宣传标语。
3、阿来替尼ALEX与J-ALEX阿来替尼可谓是国内近两年最为知名的二代ALK-TKI药物，ALEX研究帮助其一举奠定了ALK阳性患者一线治疗的地位。ALEX与J-ALEX是两项具有重要意义的临床研究，长久以来我们关注的都是这两项研究中一线使用阿来替尼对比一线使用克唑替尼在疗效方面的提升，很少会注意到这两项研究的给药剂量有所不同。
ALEX研究按照600mg bid（即每次给药600mg，一天两次）的方式服药，J-ALEX则稍作调整，按照300mg bid（即每次给药300mg，一天两次）给药，作为对照的克唑替尼用量不做调整均为250mg bid。
通常我们不建议将两项不同研究的数据直接对比，恰巧这两项研究的方案设计和所用药物基本一致，这才勉强做个参考比较。两项研究中克唑替尼组的ORR及PFS等数据差距不大，我们以此为基础粗略估算不同剂量下阿来替尼的治疗效果，如下表。
从几项主要数据来看，J-ALEX研究将阿来替尼减量不仅没有减弱阿来替尼的治疗效果，同时还降低了3-5级不良反应发生率，患者可能更易耐受。
通过上述三项研究，我们应该能明白在医生指导下合理的调节用药剂量并不会减弱疗效，相反还会让自身更加耐受，治疗过程中更加舒适。我在这里要提醒各位，这些研究的本意并非让所有人都不按标准剂量用药而去低剂量服药，更多是出于研究者对入组人员耐受性的考虑，所有的用药剂量调整需结合自身实际耐受情况以及临床医嘱！
图片来源：摄图网
总结
靶向药固然是种优秀的治疗方式，有效率高、用药方便、耐受性好等等好处数不胜数，但我们同时还要接受它也会引起各种副作用的客观事实。靶向药可能引起的副作用形式多种多样，包括且不限于呕吐、腹泻、疲乏、皮疹、肝肾损伤以及间质性肺炎等等。不同患者服药后可能出现的症状也有所不同且严重程度因人而异。
严重不良反应有可能直接威胁患者生命，即便是最常见的皮疹亦是如此。我们的目光和注意力不能只放在肿瘤上，还要警惕其他存在的风险，要避免肿瘤还没进展反而由于副作用和并发症先走一步的遗憾，一定不要有出现严重副作用还想着抗一抗、忍一忍就过去这种麻痹大意的想法。
剂量调整不是牺牲疗效，而是在副作用和治疗间找到平衡。患者耐受度好、副作用少，体质也会相应增加，治疗效果并不一定比硬撑坚持差。
希望各位若再遇到严重不良反应时能够及时与医生沟通，在医生指导下减量或者停药；合理的剂量调整不会耽误肿瘤治疗，各位也无需总是担心而想着加量，到时候副作用反复可能更加透支患者身体。
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参考文献. 胡洁, et al. "EGFR-TKI 不良反应管理专家共识." 中国肺癌杂志 22.2 (2019): 57-81.. Cheng, Ying, et al. "Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: Results from a randomized, open-label, phase 3 trial (ARCHER 1050)." Lung Cancer 154 (2021): 176-185.. Cho, Byoung Chul, et al. "Efficacy and safety of ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) with food versus 750-mg/d fasted in patients with ALK receptor tyrosine kinase (ALK)–positive NSCLC: Primary efficacy results from the ASCEND-8 study." Journal of Thoracic Oncology 14.7 (2019): 1255-1265.
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