早期肺癌患者术前新辅助治疗能否去化疗?
作者：seacatPD-L1高表达（≥50%）的晚期非小细胞肺癌免疫治疗可采用PD-1单抗单药治疗，而无需联合化疗。那么PD-L1高表达的早期患者手术前的新辅助免疫能否去除化疗，采用单药治疗呢？
由吴一龙教授牵头的CTONG1804研究就探索了这一问题，而研究结果显示PD-L1高表达早期患者，接受单药纳武利尤单抗（O药）新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）率仅为16.7%，显著低于O药联合化疗新辅助治疗41.7%的pCR率。
pCR预示新辅助治疗后患者很可能有较长的生存期，因此CTONG1804研究结果提示在新辅助免疫治疗中，即使患者PD-L1高表达，仍需要联合化疗以保证较高的pCR率，让患者更有可能获益。此外新辅助治疗和手术后ctDNA均为阴性的患者复发率显著低于ctDNA阳性患者。
PD-L1高表达单药O药新辅助pCR率仅16.7%
CTONG1804研究IIA-IIIB期非小细胞肺癌患者，无EGFR/ALK变异。根据PD-L1的表达，患者接受不同的新辅助免疫治疗方案。具体来说PD-L1高表达（≥50%）的患者，分为两组，A1组12例患者接受3周期单药O药新辅助治疗，A2组12例患者接受3周期O药+卡铂+白蛋白紫杉醇新辅助治疗。16例PD-L1低表达患者（1-49%）为B1组，12例PD-L1阴性（<1%）患者为B2组，B1组和B2组的新辅助治疗方案与A2组相同。
图一 入组患者基线特征，A1和A2组基线特征大致相似
总体上88.5%的患者接受了手术，未接受手术的最常见原因分别是毒性 ( 3例, 1.9%)、疾病进展 ( 2例, 3.8%) 和拒绝手术 ( 1例, 1.9%)。各组中出现疾病进展或不良事件患者的比例没有差异。未观察到新辅助治疗导致手术相关并发症或死亡。
pCR率方面，A1组为16.7%，A2组为41.7%，B1组为18.8%，B2组为25.0%。从数值上看，在PD-L1高表达患者中，O药+化疗的pCR率要比O药单药要高，不过差异未有统计学意义，这可能是因为样本量比较小。
不过MPR率方面，即残余活性肿瘤≤10%的患者比例，O药+化疗要显著高于O药单药（66.7% vs16.7%）。提示在PD-L1高表达患者中，新辅助免疫+化疗的病理缓解程度要高于单药免疫治疗，这也意味着免疫+化疗新辅助治疗即使在PD-L1高表达患者中也比免疫单药更能激活免疫反应。
在事后分析中，接受新辅助免疫+化疗的患者的病理缓解程度与基线 PD-L1 表达之间没有发现显著相关性（MPR，A2 vs. B1 vs. B2，80.0% vs. 64.3% vs. 63.6%，p = 0.428）。
图二 各组的MPR和pCR率，MPR指残余活性肿瘤≤10%
O药+化疗新辅助治疗ctDNA清除率高于单药O药
38 例患者治疗前（T0）收集的血浆样本进行了分析。总共 89.5% (34/38) 的治疗前样本中检测到 ctDNA，其中 21.1% (8/38) 为 II 期疾病，68.4% (26/38) 为 III 期疾病，与以往一些研究相似，疾病分期越晚越容易检出ctDNA。
新辅助治疗期间ctDNA阳性率下降，从治疗前（T0）的89.5%下降至新辅助治疗后（T2）的34.2%，然后继续下降至术后（T3）的27.6%。具体来说，新辅助单药O药和O药+化疗分别使ctDNA阳性率降低至57.1% (T3)和18.2% (T3)，O药+化疗的术后ctDNA阳性率更低。
图三 不同新辅助治疗方案，不同时点的ctDNA阳性率，红色为ctDNA阳性，蓝色为阴性，N代表O药单药，N/C代表O药+化疗
新辅助治疗后ctDNA转阴患者更可能实现pCR
在 T0 时可检测到 ctDNA 并接受相应 T2 血浆测量的患者中，23 例 T2 时 ctDNA 阴性，整个队列中 ctDNA 清除率（转阴）为 67.6%（23/34）。接受新辅助O药+化疗患者的 ctDNA 清除率显著高于接受O药单药治疗的患者（75.8% vs. 20%）。
在 T2 时 ctDNA阴性的患者中，高达 39.1% 在手术时没有残留病灶 (pCR 9/23)，而在 T2 时 ctDNA 阳性的患者中，这一比例仅为 6.7% (pCR 1/15)，因此辅助治疗后ctDNA阴性与实现pCR显著相关。
新辅助治疗和手术后ctDNA阴性患者复发率更低
所有 38 例患者的中位随访时间为 22.7 个月，其中 4 例患者出现局部复发，2例患者出现远处转移，其中 1 例患者死亡。值得注意的是，在所有局部复发和远处转移的患者中至少有一个时点可检出ctDNA。ctDNA阴性（T2 和 T3）患者与 ctDNA阳性（T2 或 T3任一时点）患者的18个月无复发生存（EFS） 率分别为 93.8% 和 47.3%，差异显著。
图四 a为患者病理缓解情况，ctDNA、PD-L1表达等与复发、生存时间；b为EFS曲线，蓝色为ctDNA阴性，红色为ctDNA阳性
O药+化疗仍为新辅助标准方案，ctDNA作用有待进一步研究
新辅助治疗后实现pCR通常预示患者手术后复发风险很低，预后良好，因此pCR是新辅助治疗疗效的一个重要指标。CTONG1804研究结果显示，在PD-L1高表达患者中，单药O药新辅助治疗pCR率较低，不及O药+化疗，因此对于PD-L1高表达患者，O药+化疗仍然为新辅助治疗标准方案。
CTONG1804研究也显示新辅助治疗后 ctDNA 状态与病理缓解程度显著相关。手术前 ctDNA 清除率在接受O药+化疗的患者中也更高，并且与 pCR 显著相关。因此新辅助治疗后的检测ctDNA可能预测新辅助治疗疗效。
在新辅助治疗后和手术后时间点 ctDNA 均为阴性的患者的 18 个月 EFS 率显著高于在任一时间点仍保持 ctDNA 阳性的患者。因此，完成新辅助治疗和手术后检测ctDNA有助于选择可能已经治愈且不需要 12 个月疗程辅助治疗的患者，但具体如何应用仍存有疑问，实现pCR和ctDNA清除的患者固然很可能不需要再接受辅助治疗，但实现pCR而ctDNA阳性的患者预后又是如何的呢？是否需要接受辅助治疗？
CTONG1804研究的样本量较小，随访时间较短，不足以解答上述的问题。目前扩大样本量的新辅助免疫治疗和ctDNA监测研究正在开展，如果ctDNA的作用得到验证，通过液体活检对 ctDNA 进行动态评估可能有助于个体化围手术期治疗，以最大限度地提高治愈可能性并避免过度治疗的风险。
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参考文献 Liu, SY., Dong, S., Yang, XN. et al. Neoadjuvant nivolumab with or without platinum-doublet chemotherapy based on PD-L1 expression in resectable NSCLC (CTONG1804): a multicenter open-label phase II study. Sig Transduct Target Ther 8DOI https://doi.org/10.1038/s41392-023-01700-4
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