非小细胞肺癌的一些基因突变

从最新的数据来看,中国不论城市还是农村,排名前几位的肿瘤都基本一致的,分别为肺癌,胃癌,肝癌和乳腺癌. 我这里大概说一下我知道的基因突变,都是个人观点,欢迎大家讨论.

先说肺癌,他包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌; 非小细胞肺癌又分为腺癌,鳞癌和大细胞肺癌.我这里主要列一下非小细胞肺癌中腺癌的一些基因突变.腺癌的基因突变主要集中在EGFR, KRAS, BRAF, ALK(基因融合,非点突变)和c-Met. 其中EGFR是大家讨论最多的,也是突变最多的基因,不同文章报道的范围从20%到60%不等. EGFR突变主要是858位的点突变,以及外显子19上的部分缺失.大家谈到的790突变,是在这个基础上产生的一种EGFR抑制剂耐药性的突变,第二,三代的抑制剂主要针对这个. 关于KRAS突变,也有10%-30%的不同报道, 突变主要集中在第12-13位.目前没有针对KRAS的抑制剂.有一点大家可能要注意是KRAS突变的患者,EGFR抑制剂是不会有药效的. KRAS通路下游BRAF在腺癌里也比较常见,有2%左右的突变几率.BRAF的突变主要是第600位,也有部分是469和594位.现在已有很好的BRAF抑制剂, 像维罗非(Vemurafenib)和trametinib. ALK基因融合在腺癌里也有近5-6%的比率，但是ALK不是基因本身的突变，而是通过和其他基因融合导致了持续的高表达。

楼主很勤奋，希望以后有更好的表现。加油

很好，期待继续。
有一点情况供楼主考虑：司美替尼（Selumetinib，AZD6244，ARRY-142886）专用于KRAS突变。

司美替尼和BRAF抑制剂联用可能效果更好一些

憨豆精神 发表于 2014-6-25 15:55
很好，期待继续。
有一点情况供楼主考虑：司美替尼（Selumetinib，AZD6244，ARRY-142886）专用于KRAS突变 ...

Selumetinib作为MEK抑制剂，是在没法抑制KRAS情况下一个很好的取代手段。目前MEK抑制剂主要是trametinib和selumetinib，前者已经上市，主要是做黑色素瘤；后者和多西他赛联用于KRAS突变的非小细胞肺癌，目前是III期临床。但是从已经公布的II期结果看，总生存率上联用比多西他赛单用有一定提高，但是没有统计学差异。

至于MEK抑制剂和BRAF抑制剂的联用，我没有看到在非小细胞肺癌上有用，多数是用于黑色素瘤。这个联用的副作用应该还是比较大的应该。

补充一下：
1. EGFR突变和人种相关性较为密切，相比高加索人种，亚裔的突变率更高
2. 除了EGFR/KRAS/ALK-EML4/BRAF，NSCLC还有以下几种突变类型：
HER2, present in 2% of tumors.
PI3KCA, present in 2% of tumors.
AKT1, present in 1% of tumors.
3. MET的异常更多见于扩增而不是突变

继续补充一些：
MET中/高度扩增：3%~4%，克里唑替尼有效。
ROS1 ：1%左右，克里唑替尼有效。
RET：1%左右，卡博替尼(cabozantinib)有效。
盲试EGFR TKI失败的话，可以考虑盲试克里唑替尼，ALK、MET中/高度扩增、ROS1加起来占据近10%的NSCLC患者。

再来谈谈KRAS，RAS这个蛋白非常特殊，相当于一个开关，上世纪发现后数十年间一直没有找到能转换这个开关状态的药物。进入新世纪之后，研发的热点转移到RAS的下游信号通路，尤其是PI3K-mTOR-AKT与RAF-MEK-REK这两条信号通路。但很遗憾，目前封堵下游通路的策略一直没有成功，无论是单药还是组合用药在临床试验中对KRAS突变肿瘤都没有明显的疗效。今年ASCO上诺华公布了CDK4/6抑制剂LEE011与MEK抑制剂MEK162联用治疗NRAS突变黑色素瘤的一期临床数据，21名患者中7名患者获得部分缓解，算是一缕曙光。
CDK4/6抑制剂作用于细胞周期蛋白激酶，算是类似抗血管生成药物的“没靶点的靶向药”，因为正常细胞增殖也是要靠CDK4/6的，目前缺乏生物学标志物可以预测疗效。辉瑞的CDK4/6抑制剂palbociclib在NSCLC一期临床试验中没有显示出明显疗效，试验中途停止了。礼来的CDK4/6抑制剂Abemaciclib（LY2835219）在一期临床试验中对KRAS突变NSCLC显示出一定疗效，而且副作用比palbociclib要轻一些，值得关注。

                               
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除了针对突变基因转录的异常蛋白，近几年小分子抗癌药物研发另外一个热点方向就是表观遗传，通过调控基因的表达达成抗肿瘤的效果。目前最有希望的是BET抑制剂，简单说起来BET相当DNA转录蛋白质过程中的阅读器，通过抑制BET就可以抑制特定基因的表达。在小鼠模型中，BET抑制剂JQ1对LKB1为野生型的KRAS突变NSCLC肿瘤有效，文献链接：http://t.cn/RvHPaNC。据说是JQ1的体内活性不足，发现JQ1的研究组另外开发了BET抑制剂TEN-010，目前正在实体瘤一期临床试验中。今年AACR上另一个BET抑制剂OTX015公布了恶性血液病一期临床试验初步数据，接受高剂量治疗的7名患者中有4名获得缓解。

再补充一下，关于KRAS抑制剂的研发，去年11月HHMI的Shokat小组在nature上发表了一篇paper，描述了在Kras上发现的一个新的pocket，同时设计了一种化合物可以有效的结合到这个pocket上。这篇文章被普遍认为是30年来对KRAS的一个重大的突破

K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions

Somatic mutations in the small GTPase K-Ras are the most common activating lesions found in human cancer, and are generally associated with poor response to standard therapies1, 2, 3. Efforts to target this oncogene directly have faced difficulties owing to its picomolar affinity for GTP/GDP4 and the absence of known allosteric regulatory sites. Oncogenic mutations result in functional activation of Ras family proteins by impairing GTP hydrolysis5, 6. With diminished regulation by GTPase activity, the nucleotide state of Ras becomes more dependent on relative nucleotide affinity and concentration. This gives GTP an advantage over GDP7 and increases the proportion of active GTP-bound Ras. Here we report the development of small molecules that irreversibly bind to a common oncogenic mutant, K-Ras(G12C). These compounds rely on the mutant cysteine for binding and therefore do not affect the wild-type protein. Crystallographic studies reveal the formation of a new pocket that is not apparent in previous structures of Ras, beneath the effector binding switch-II region. Binding of these inhibitors to K-Ras(G12C) disrupts both switch-I and switch-II, subverting the native nucleotide preference to favour GDP over GTP and impairing binding to Raf. Our data provide structure-based validation of a new allosteric regulatory site on Ras that is targetable in a mutant-specific manner.

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature12796.html

mindfury 发表于 2014-6-25 21:50
继续补充一些：
MET中/高度扩增：3%~4%，克里唑替尼有效。
ROS1 ：1%左右，克里唑替尼有效。

{:soso_e128:} 关于CDK4/6抑制剂，如果我没有记错的话它在乳腺癌中只在ER+/HER2-病人中有效，这个背后有和细胞周期有联系吗？在NSCLC里，有没有某种亚群的筛选呢？

不错的普及知识。ALK突变，可以服用克唑替尼。